從一門小眾邊緣技術(shù)到大規(guī)模,、商業(yè)化應(yīng)用,，mRNA的成藥可能性還可以多大程度上造福患者,？

北京時(shí)間10月2日下午,，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman）獲獎(jiǎng),，以表彰他們?cè)诤塑諌A基修飾方面的發(fā)現(xiàn),，這些發(fā)現(xiàn)使針對(duì)新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的開(kāi)發(fā)成為可能。

業(yè)內(nèi)人士稱,，這一mRNA技術(shù)是蛋白質(zhì)療法的典范轉(zhuǎn)移,，正式宣告RNA療法的醫(yī)學(xué)新時(shí)代來(lái)臨，未來(lái)該技術(shù)還可應(yīng)用在其他病毒疫苗,、個(gè)人化精準(zhǔn)癌癥疫苗,、人類免疫缺陷病毒、甚至過(guò)敏病等治療領(lǐng)域,。

未來(lái)mRNA應(yīng)用哪些領(lǐng)域最看好

mRNA技術(shù)之所以可用來(lái)治療疾病,，是因?yàn)樗ǔ袚?dān)了信使的功能）可以表達(dá)有功能的蛋白質(zhì)，而這往往是治療的前提,，但其難點(diǎn)一是在于不穩(wěn)定,、很容易被降解，二是在于其進(jìn)入細(xì)胞的效率待提升,，這也是LNP（脂質(zhì)納米顆粒）包裹技術(shù)的必要性,。

上述兩位諾獎(jiǎng)得主的成就則在于，使得mRNA技術(shù)在體內(nèi)不被免疫細(xì)胞清除掉,，并保存較長(zhǎng)時(shí)間,，成功翻譯成有功能的蛋白質(zhì)。

核甘堿基修飾下的mRNA。來(lái)源：諾獎(jiǎng)官網(wǎng),。

多位科學(xué)家告訴記者，疫苗是mRNA技術(shù)得以真正迅速應(yīng)用于疾病治療,，并大規(guī)模,、商業(yè)化落地的最佳方向，這一技術(shù)在藥物研發(fā)上同樣具有前景,。

武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授徐可稱,，mRNA顛覆了時(shí)間限制,，“過(guò)去我們需要在體外培養(yǎng)病毒或蛋白質(zhì)用于制備疫苗，但現(xiàn)在我們可以直接用病毒的遺傳物質(zhì)通過(guò)mRNA打入到人體內(nèi),，讓人體自發(fā)地產(chǎn)生病毒蛋白質(zhì)抗原,，體外產(chǎn)生蛋白質(zhì)的過(guò)程得以在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)。疫苗研發(fā)周期被縮短了,?！?/p>

上海交大醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所副所長(zhǎng)李斌告訴記者，相較于傳統(tǒng)疫苗,，mRNA疫苗具有多種優(yōu)勢(shì),，包括mRNA不會(huì)整合進(jìn)宿主細(xì)胞基因組，因此不會(huì)帶來(lái)誘發(fā)基因突變風(fēng)險(xiǎn)等,。當(dāng)前有多種修飾方式能夠使mRNA更加穩(wěn)定,，翻譯效率更高；同時(shí)遞送方式的發(fā)展能夠使mRNA快速遞送到細(xì)胞內(nèi)從而發(fā)揮功能,。

“目前,，已獲批的mRNA疫苗具有良好的耐受性和安全性，不良反應(yīng)短暫,、可控,。但對(duì)于mRNA藥物，不同人體細(xì)胞類型特異性及組織器官特異性遞送依然有待進(jìn)一步優(yōu)化,，以便提高其臨床安全性和有效性,。”李斌說(shuō),。

李斌還表示,，除了大眾熟知的新冠病毒疫苗，mRNA技術(shù)近年來(lái)在寨卡病毒,、中東呼吸綜合癥冠狀病毒,、禽流感病毒、人類免疫缺陷病毒等傳染病疫苗研發(fā),，及黑色素腫瘤,、胰腺癌等腫瘤疫苗領(lǐng)域都取得了重要臨床前及臨床新進(jìn)展。

將來(lái),，徐可表示,，mRNA技術(shù)能用在各種有功能的蛋白質(zhì)可治愈的疾病上，“比如,，病人如果缺少某一種蛋白質(zhì),，可以通過(guò)mRNA導(dǎo)入體內(nèi)讓他產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)。同樣的,，癌癥治療中免疫系統(tǒng)大部分不識(shí)別的原因是在于癌癥細(xì)胞絕大部分會(huì)逃逸,、不表達(dá),，那么mRNA可以強(qiáng)行讓病人去表達(dá)一個(gè)癌抗原,，并且去訓(xùn)練免疫系統(tǒng)去特異性地識(shí)別癌癥,，開(kāi)啟癌癥治療的新路徑?！?/p>

李斌稱,，RNA技術(shù)的mRNA疫苗，環(huán)狀RNA疫苗及基于DNA技術(shù)的DNA疫苗等核酸類藥物或?qū)⑷〉靡欢ㄍ黄?，這些藥物覆蓋人類重大傳染病,，人體惡性、慢性實(shí)體腫瘤（通過(guò)與免疫檢查點(diǎn)藥物療法聯(lián)用）,，以寵物及家禽等動(dòng)物疾病防治等領(lǐng)域,。

國(guó)內(nèi)mRNA藥企仍需突破

mRNA技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化賽道上，中國(guó)也有不少企業(yè)布局,，但在積極布局,。如石藥集團(tuán)繼mRNA新冠疫苗納入緊急使用后，持續(xù)針對(duì)HPV病毒疫苗,、呼吸道合胞病毒疫苗等進(jìn)行產(chǎn)能擴(kuò)建,；艾博生物、沃森生物均采用mRNA技術(shù)路線進(jìn)行帶狀皰疹疫苗研發(fā),；百克生物,、斯微生物等也在均在今年宣布要加快搭建mRNA疫苗技術(shù)平臺(tái)。

談及mRNA的國(guó)內(nèi)外技術(shù)差異,，浩悅資本副總裁,、創(chuàng)新醫(yī)藥組聯(lián)席負(fù)責(zé)人康子圣告訴記者，在遞送載體LNP方面,，國(guó)外研究得更早,，實(shí)力也更強(qiáng)且專利覆蓋范圍面廣，但國(guó)內(nèi)目前如深信生物也有不小進(jìn)展,，其自研的LNP出口海外,；在mRNA序列方面，核苷單體化學(xué)修飾的專利也有不少在國(guó)外,，國(guó)內(nèi)藥企若要突破（兼具新穎性和優(yōu)效性）,，難度不小。

“從生物邏輯上看,，疫苗是mRNA技術(shù)最容易突破和應(yīng)用方向,，但mRNA技術(shù)成藥就比較復(fù)雜，還需要考慮是否起效,、起效時(shí)長(zhǎng)等多個(gè)環(huán)節(jié),?！笨底邮ケ硎荆藢RNA技術(shù)應(yīng)用在疫苗,、藥物的研發(fā)之外,，mRNA技術(shù)還可以進(jìn)行基因編輯，參與蛋白質(zhì)替代療法,，與細(xì)胞治療結(jié)合等,，可謂前景十分廣闊。

但他也提醒,，“新冠疫情后,，國(guó)內(nèi)藥企還是要控制好現(xiàn)金流，這樣才可以不斷地反哺到研發(fā)中形成正向循環(huán),，一些創(chuàng)新品種也可以尋找出海機(jī)會(huì),。”

金浦健康基金合伙人繆宇也表示,，mRNA作為新興藥物技術(shù),，比其他藥物技術(shù)更易于生產(chǎn)推廣，尤其是作為疫苗在應(yīng)對(duì)一些全球性突發(fā)性的重大感染疾病中,，設(shè)計(jì)反應(yīng)優(yōu)勢(shì)尤為明顯,。而mRNA藥物則能更好地刺激免疫系統(tǒng)等，來(lái)支持mRNA藥物向其他疾病領(lǐng)域如腫瘤等方向拓展,。

“我們會(huì)持續(xù)關(guān)注并看好這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展,。”繆宇說(shuō),，mRNA底層技術(shù)和門檻多樣,，如修飾、序列設(shè)計(jì),、專利,、遞送技術(shù)等，這些不同技術(shù)都會(huì)影響一款藥物的最后商業(yè)化,，“國(guó)內(nèi)mRNA賽道的企業(yè)絕大多都是在新冠疫情這幾年快速涌現(xiàn)并發(fā)展起來(lái)的,，在底層技術(shù)和專利保護(hù)上依然需要大量積累?！?/p>