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1.新冠驅(qū)動(dòng)mRNA技術(shù)進(jìn)一步爆發(fā),，藥物遞送成為核心技術(shù)，LNP備受矚目- 基因治療兼具臨床優(yōu)勢(shì)及研發(fā)優(yōu)勢(shì),，可從根本上治愈疾病,。近年隨著技術(shù)突破、政策支持與資本助力,，在全球和國(guó)內(nèi)都處于飛速發(fā)展階段,；新冠疫情的爆發(fā)使市場(chǎng)對(duì)于mRNA技術(shù)的關(guān)注度提升到了空前高度。
- mRNA技術(shù)憑借其原理的先進(jìn)性,，在預(yù)防領(lǐng)域和疾病治療領(lǐng)域產(chǎn)生的社會(huì)價(jià)值和商業(yè)價(jià)值都是無(wú)可比擬的，未來(lái)的十年將是mRNA行業(yè)蓬勃發(fā)展的大時(shí)代,。
- mRNA遞送仍是行業(yè)主要挑戰(zhàn)與核心技術(shù),，LNP（脂質(zhì)納米顆粒）是目前應(yīng)用最廣泛的遞送技術(shù)。
- 傳統(tǒng)LNP技術(shù)仍然存在安全性問(wèn)題,，新材料帶來(lái)的技術(shù)升級(jí)成為研發(fā)關(guān)注重點(diǎn),。
2.聚乙二醇藥物修飾技術(shù)日臻成熟，在前沿藥物的遞送領(lǐng)域潛力巨大- 聚乙二醇具有低免疫原性,、良好的水溶性及生物相容性,，是被廣泛應(yīng)用和認(rèn)可的高分子材料，聚乙二醇化是世界應(yīng)用廣泛的先進(jìn)藥用分子修飾和給藥技術(shù),，蓬勃發(fā)展40余年,。
- 蛋白和多肽類(lèi)藥物修飾是聚乙二醇化的主流應(yīng)用場(chǎng)景,，國(guó)內(nèi)國(guó)外多款藥物獲批上市。
- 聚乙二醇藥物修飾小分子藥物方興未艾,，多個(gè)管線進(jìn)入臨床,。
- 在基因治療、mRNA技術(shù),、ADC等新一代技術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用場(chǎng)景廣泛,，具有極大的市場(chǎng)潛力。
3.單分散度聚乙二醇優(yōu)勢(shì)明顯,，大規(guī)模量產(chǎn)成核心壁壘- 新技術(shù)對(duì)藥物遞送要求不斷提高,，傳統(tǒng)聚乙二醇在化學(xué)表征、純度控制,、生物活性,、安全性以及有效性帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。
- 單分散聚乙二醇替代成趨勢(shì),，低成本大規(guī)模量產(chǎn)是核心瓶頸,。
4.傳統(tǒng)聚乙二醇格局初定，小分子PEG標(biāo)的稀缺- 健凱科技是國(guó)內(nèi)規(guī)?；a(chǎn)高質(zhì)量醫(yī)用藥用聚乙二醇及其衍生物領(lǐng)域的先行者,。
- 小分子PEG傳統(tǒng)合成工藝復(fù)雜，全球具備量產(chǎn)能力的企業(yè)寥寥無(wú)幾,，博仁凱潤(rùn)成為龍頭,。
01 基因治療前景廣闊，遞送仍是主要挑戰(zhàn)基因治療是通過(guò)將外源基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷,、異?；蛞鸬募膊。_(dá)到治療目的的一種治療方法,?；蛑委煹暮诵脑谟诰珳?zhǔn)打擊了疾病根源，是一種根本性的治療策略,。相比于傳統(tǒng)藥物,，基因治療兼具臨床優(yōu)勢(shì)及研發(fā)優(yōu)勢(shì)。基因治療的臨床優(yōu)勢(shì),，體現(xiàn)在基因直接干預(yù)治療,，無(wú)需面臨傳統(tǒng)藥物在蛋白質(zhì)層面“不可成藥”靶點(diǎn)的困境。目前,，絕大多數(shù)的藥物均以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn),，如治療腫瘤的小分子靶向藥物和大分子單抗藥物,，通過(guò)改變蛋白質(zhì)的功能達(dá)到治療效果。對(duì)比傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物作用于蛋白質(zhì)層面進(jìn)行調(diào)控,，基因治療直接在 DNA 層面對(duì)致病基因進(jìn)行修正,，可以繞過(guò)傳統(tǒng)藥物成藥性上的難點(diǎn)，對(duì)致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)具有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì),。
圖表1 基因治療和傳統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)不同 來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng),，蛋殼研究院基因治療的研發(fā)優(yōu)勢(shì)，體現(xiàn)在一旦解決遞送方式,，研發(fā)難度反而較傳統(tǒng)藥物更低,。無(wú)論是在體外還是體內(nèi)進(jìn)行基因改造，基因治療的三大共性步驟包括：核酸序列的設(shè)計(jì)與合成,、將目標(biāo)序列遞送至細(xì)胞中（體內(nèi)或體外）和工業(yè)化生產(chǎn),。其中，核酸序列的設(shè)計(jì)與合成難度較小分子靶向藥和單抗藥物更低,，因此一旦研發(fā)出一個(gè)安全高效的遞送系統(tǒng),，基因治療產(chǎn)品的研發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率更高,。
圖表2 基因治療藥物和傳統(tǒng)藥物的對(duì)比來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng),，蛋殼研究院 在政策與資本助力下，全球及國(guó)內(nèi)基因治療進(jìn)入快速發(fā)展階段,。“十四五”規(guī)劃將基因組學(xué)研究納入重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域,、罕見(jiàn)病相關(guān)政策紅利推動(dòng)疾病診療、監(jiān)管政策對(duì) CRISPR-Cas9 等基因編輯工具的具體規(guī)范要求,，都讓基因治療領(lǐng)域的更加健康地發(fā)展,。而隨著 2017 年 FDA 批準(zhǔn) Luxturna，Kymriah 和 Yescarta以來(lái),，CGT （基因與細(xì)胞治療）行業(yè)的快速發(fā)展吸引了大量資本的流入,，據(jù) alliancerm 披露，全球 CGT 領(lǐng)域投融資總額從 2014 年約 50 億美元快速增長(zhǎng)至 2021 年的約 230 億美金,。
圖表3 2014-2021年全球 CGT 領(lǐng)域投融資情況來(lái)源：alliancerm 官網(wǎng),，蛋殼研究院 國(guó)內(nèi)基因治療領(lǐng)域多家企業(yè)也頻獲融資，無(wú)論是基因治療藥物研發(fā)的基因增補(bǔ)還是基因編輯領(lǐng)域,，近年多家企業(yè)獲得大額融資。例如紐福斯生物,，至善唯新,，博雅輯因，正序生物等,，單輪即獲數(shù)億元融資,。同時(shí),，近年為 CGT 提供CDMO 服務(wù)的企業(yè)也融資頻繁，例如 2022 年 3 月 22 日科創(chuàng)板上市的和元生物,，以及金斯瑞,，宜明細(xì)胞等。根據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)與預(yù)測(cè),，2020年全球基因治療市場(chǎng)規(guī)模達(dá)20.8億美元,，2016-2020年CAGR為153.3%，預(yù)計(jì)到2025年全球基因治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到305.4億美元,，2020-2025年CAGR高達(dá)71.2%,。隨著近年來(lái)國(guó)內(nèi)CGT臨床試驗(yàn)的大量開(kāi)展、基因治療產(chǎn)品的陸續(xù)獲批上市及相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策支持,，預(yù)計(jì)中國(guó)基因治療市場(chǎng)規(guī)模將迅速擴(kuò)大,，到2025年將達(dá)到178.9億元，2020-2025年CAGR達(dá)276.0%,。
圖表4 全球（上）及中國(guó)（下）基因治療市場(chǎng)規(guī)模及增速來(lái)源：Frost & Sullivan 2. mRNA技術(shù)：新冠疫情下冉冉升起的新型策略整個(gè)基因治療產(chǎn)業(yè)經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展至今,，已經(jīng)與最初的定義有所不同，逐步形成了多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域（例如,，根據(jù)基因修飾層面不同可以分為基于DNA的基因治療和基于RNA的基因治療）,，并且涌現(xiàn)了多層次的代表產(chǎn)品。
基于mRNA開(kāi)發(fā)新的預(yù)防和治療方法在過(guò)去幾年中越來(lái)越受到人們的關(guān)注,。新冠疫情的爆發(fā)使市場(chǎng)對(duì)于 mRNA 技術(shù)的關(guān)注度提升到了空前的高度,，說(shuō)其是目前生物藥創(chuàng)新技術(shù)中最受關(guān)注的一個(gè)細(xì)分領(lǐng)域也不為過(guò)。但事實(shí)上這一領(lǐng)域的前景,，在更早的時(shí)候就已被資本所青睞,，自2015年以來(lái)，三家具有代表性的mRNA治療公司——Moderna Therapeutics,、BioNtech和CureVac——總共吸引了28億美元的私人投資,，并屢次傳下生物技術(shù)行業(yè)的融資神話(huà)，目前,，這三家公司都已經(jīng)在納斯達(dá)克上市,。
圖表6 私人RNA治療公司的融資（a）上市RNA治療公司的市值（b）來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery mRNA 藥物與傳統(tǒng)藥物不同，其既不是化學(xué)小分子也不是生物大分子,，而是體內(nèi)細(xì)胞制造蛋白質(zhì)的指揮官,。mRNA 的基本技術(shù)原理是編碼一種或者多種免疫原的目標(biāo)轉(zhuǎn)錄物然后遞送到宿主細(xì)胞的細(xì)胞基質(zhì)中，翻譯生成蛋白質(zhì),，而后蛋白質(zhì)會(huì)完成相應(yīng)識(shí)別,、結(jié)合功能。通過(guò)對(duì) mRNA 序列的設(shè)計(jì)以及優(yōu)化 mRNA的物理特性，可以通過(guò)幾種不同遞送方式將 mRNA 傳遞至細(xì)胞內(nèi),，從而人類(lèi)可以按需生產(chǎn)相應(yīng)蛋白質(zhì)來(lái)治療預(yù)防疾病,，這是其他藥物目前難以企及的高度。因此,，mRNA 可以作為人體的自有“藥房”,，讓人體實(shí)現(xiàn)“自愈”， 在人類(lèi)健康中的作用潛力巨大,。
來(lái)源：mRNA 技術(shù)及其在傳染病疫苗研發(fā)中的應(yīng)用 mRNA 的應(yīng)用范圍極廣,。根據(jù)對(duì)所需蛋白質(zhì)對(duì) mRNA 進(jìn)行編碼設(shè)計(jì)，目前 mRNA 的主要應(yīng)用范圍包括三個(gè)大方向：免疫療法,、蛋白質(zhì)替代療法以及再生醫(yī)學(xué)療法,。其中，免疫療法中的腫瘤免疫治療和感染性疫苗的應(yīng)用是最多也是最為成熟的,。最具代表性的就是 2020 年輝瑞/BioNTech 和 Moderna 上市的兩款 mRNA 新冠疫苗,。最早使用 mRNA 技術(shù)的臨床試驗(yàn)開(kāi)始于 2003 年，至今利用 mRNA 技術(shù)來(lái)解 決不同疾病的臨床試驗(yàn)已經(jīng)超過(guò) 140多項(xiàng),。癌癥領(lǐng)域和預(yù)防性疾病領(lǐng)域的試驗(yàn)數(shù)最多,。
圖表8 mRNA技術(shù)應(yīng)用場(chǎng)景廣泛來(lái)源：mRNA-based therapeutics —developing a new class of drugs mRNA 技術(shù)憑借其原理的先進(jìn)性，在預(yù)防領(lǐng)域還是疾病治療領(lǐng)域產(chǎn)生的社會(huì)價(jià)值和商業(yè)價(jià)值都是無(wú)可比擬的,。在過(guò)去的幾十年中是mRNA 技術(shù)積累的過(guò)程,，而未來(lái)的十年將是 mRNA 行業(yè)蓬勃發(fā)展的大時(shí)代。2021年,，全球mRNA近600億美元,，主要來(lái)自新冠疫苗，隨著其他傳染病和腫瘤疫苗的逐漸上市和放量,，mRNA市場(chǎng)規(guī)模有望開(kāi)始穩(wěn)定增長(zhǎng),。據(jù)NatureReview的綜述預(yù)測(cè)，2035年全球mRNA預(yù)防性疫苗市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到120-150億美元,；個(gè)性化腫瘤疫苗市場(chǎng)規(guī)模約70-100億美元,；蛋白替代療法等市場(chǎng)規(guī)模約40-50億美元，對(duì)應(yīng)mRNA在治療和預(yù)防領(lǐng)域總市場(chǎng)空間約230-300億美元,，2025-2035年均復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)68%,。
圖表9 mRNA產(chǎn)品市場(chǎng)演變預(yù)測(cè)來(lái)源：Evolution of the market for mRNA technology 3. 遞送仍是主要挑戰(zhàn)，LNP（脂質(zhì)納米顆粒）成為主流,。在基因治療領(lǐng)域,，遞送系統(tǒng)的挑戰(zhàn)已經(jīng)是一個(gè)老生常談的問(wèn)題，這類(lèi)藥物最終在臨床發(fā)揮藥效的絕大部分取決于一個(gè)高效的遞送系統(tǒng),，mRNA療法也是如此,。在藥物開(kāi)發(fā)中， mRNA的序列設(shè)計(jì)和遞送系統(tǒng)的構(gòu)建是mRNA 技術(shù)平臺(tái)的關(guān)鍵所在。mRNA 疫苗發(fā)揮作用的過(guò)程中涉及到的挑戰(zhàn)包括吞噬作用,、酶促降解、蛋白質(zhì)吸收,、非特異性免疫的發(fā)生以及細(xì)胞內(nèi)化障礙,，要解決上述問(wèn)題，最為關(guān)鍵的就是核酸遞送系統(tǒng)的構(gòu)建,。根據(jù) William 等人在 Wiley 期刊上的研究顯示,，目前主要應(yīng)用的有兩種載體，一種是病毒載體如腺病毒,、逆轉(zhuǎn)錄病毒等,，此方法需要考慮的是載體病毒的預(yù)存免疫情況，而非病毒載體憑借其安全性和減少給藥次數(shù)等優(yōu)點(diǎn)逐漸成為主流,。非病毒載體是由納米粒子（NPs）介導(dǎo)的,，其主要優(yōu)勢(shì)包括：1）保護(hù)核酸防止其降解，并提供多種生物材料選項(xiàng)以克服細(xì)胞內(nèi)化的問(wèn)題,；2）通過(guò)表面修飾加強(qiáng)靶向特定的免疫細(xì)胞,，且可以通過(guò) pH 敏感材料增強(qiáng)內(nèi)體逃逸，穩(wěn)定性更好,；3）可以制造雞尾酒疫苗,，增強(qiáng)免疫協(xié)同效應(yīng)。納米粒子（NPs）中包括脂質(zhì)體納米顆粒,、聚合物納米顆粒,、無(wú)機(jī)物納米顆粒以及多肽類(lèi)納米顆粒。最常見(jiàn)的是脂質(zhì)體納米顆粒（LNP）,。脂質(zhì)納米粒（Lipid Nanoparticle,，LNP）是使用脂質(zhì)形成納米微粒的一種。在基因治療領(lǐng)域,，使用脂質(zhì)納米粒包裹核酸,，如 mRNA、siRNA,、pDNA 等,，稱(chēng)為核酸脂質(zhì)納米粒。比如 mRNA 分子量大,，親水性強(qiáng),，生物活性是小分子藥物的上千倍，工業(yè)生產(chǎn)比較容易,。但其帶有數(shù)量龐大的磷酸根,，因而呈負(fù)電，難以穿過(guò)表面同為負(fù)電荷的細(xì)胞膜遞送。同時(shí),，其自身的單鏈結(jié)構(gòu)致使其極為不穩(wěn)定,，易被降解，所以需要特殊的修飾或包裹遞送系統(tǒng)才能實(shí)現(xiàn)mRNA的胞內(nèi)表達(dá),，改變mRNA胞內(nèi)的生物分布,、細(xì)胞靶向和攝取機(jī)制，促進(jìn)mRNA的遞送,，發(fā)揮疫苗的效果,。為了使其能夠被脂質(zhì)納米粒更好地包裹，多利用一類(lèi)特殊的脂質(zhì)——陽(yáng)離子脂質(zhì),。陽(yáng)離子脂質(zhì)往往具有一個(gè)帶銨根的親水端,，在酸性環(huán)境下能夠與氫離子結(jié)合呈正電。通過(guò)與帶負(fù)電荷的核酸的靜電吸附,，將核酸包裹在脂質(zhì)納米粒中,。包裹后的結(jié)構(gòu)外部因陽(yáng)離子脂質(zhì)的疏水端向外而呈疏水性，此時(shí)可以加入傳統(tǒng)脂質(zhì)體合成中常用的一端修飾有PEG的脂質(zhì),，使PEG-脂質(zhì)的疏水端與陽(yáng)離子脂質(zhì)的疏水端結(jié)合,，而PEG脂質(zhì)的親水端（連有 PEG）則向外形成核酸脂質(zhì)納米粒的外殼。為了增加核酸脂質(zhì)納米粒的穩(wěn)定性,，還可以添加適量的膽固醇等成分,，使PEG-脂質(zhì)的疏水端與陽(yáng)離子脂質(zhì)的疏水端結(jié)合更為緊密，最終得到核酸脂質(zhì)納米粒的成品,。
圖表10 脂質(zhì)納米粒的結(jié)構(gòu)來(lái)源：Precision Nanosystems
圖表11 脂質(zhì)納米顆粒將封裝的核酸釋放到細(xì)胞質(zhì)過(guò)程示意圖來(lái)源：Precision Nanosystems LNP 中的三個(gè)結(jié)構(gòu)是實(shí)現(xiàn)其遞送功能的關(guān)鍵,，1）由于細(xì)胞膜和 mRNA 均帶負(fù)電荷會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)，LNP 的陽(yáng)離子脂質(zhì)可以協(xié)助mRNA 進(jìn)入細(xì)胞膜,。2）可離子化脂質(zhì)分子的應(yīng)用則實(shí)現(xiàn)了 LNP 技術(shù)的突破,，它的極性會(huì)隨 pH 值變化而改變，在生理pH 值下保持中性,，在 LNP 被細(xì)胞吞入形成內(nèi)體后,，pH值會(huì)降低，可離子化脂質(zhì)分子會(huì)攜帶正電荷,，改變 LNP 結(jié)構(gòu)促進(jìn) mRNA 釋放到細(xì)胞基質(zhì)內(nèi)完成抗原蛋白翻譯,。3）聚乙二醇修飾的脂質(zhì)分子可以有效防止 LNP 聚集，控制 LNP 大小以及防止 LNP 最初被人體免疫系統(tǒng)識(shí)別,。圖表12 輝瑞和Moderna新冠mRNA疫苗的構(gòu)成來(lái)源：公開(kāi)消息 在整個(gè) mRNA 產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中,，用到的各種原材料和設(shè)備都需要具備大規(guī)模的生產(chǎn)能力才能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化。LNP 合成原材料的產(chǎn)能限制較大,，主要的難點(diǎn)在于 LNP 四種主要合成物質(zhì)的原材料均需要多個(gè)制造步驟,，且要求的生產(chǎn)車(chē)間標(biāo)準(zhǔn)高,。自 2019 年新冠肺炎病毒（2019-nCoV）大肆傳播以來(lái)， mRNA 疫苗成為近兩年熱門(mén)市場(chǎng),，隨著 mRNA疫苗的成功應(yīng)用,，mRNA 藥物隨之為人所知，現(xiàn)在已成為生物制藥領(lǐng)域最火熱的研發(fā)方向,，各大國(guó)內(nèi)外制藥公司均開(kāi)始積極布局 mRNA 技術(shù)研發(fā),，包括國(guó)際上 mRNA 的三巨頭 CureVac、BioNTech 和 Moderna,，他們均采用脂質(zhì)納米粒（LNP）技術(shù)遞送，LNP 系統(tǒng)成為當(dāng)下在核酸藥物領(lǐng)域應(yīng)用比較廣泛的遞送技術(shù),，隨著更多在研藥物上市,，LNP系統(tǒng)將迎來(lái)更大的發(fā)展空間。同時(shí),，mRNA產(chǎn)品的安全性問(wèn)題也日益受到關(guān)注,，多項(xiàng)研究表明，一些PEG衍生物可以引起抗PEG抗體,，隨后與新注射的PEG化制劑形成 '抗原-抗體 '復(fù)合物,，導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)變化，降低療效,，甚至出現(xiàn)超敏反應(yīng),，對(duì)大分子聚乙二醇產(chǎn)生免疫反應(yīng)也會(huì)造成的心肌炎、腎毒性等不適癥狀,。聚乙二醇本身是混合物而產(chǎn)生一系列各種分子量大小的同系物,，聚乙二醇的分子質(zhì)量不均，將會(huì)直接影響修飾后藥物分子的相對(duì)分子質(zhì)量分布,，進(jìn)一步影響藥物的均一性,，甚至其穩(wěn)定性，導(dǎo)致化學(xué)表征,、純度控制,、生物活性、安全性以及一系列藥代動(dòng)力學(xué)變異性的問(wèn)題,，致藥物研發(fā)和純化的過(guò)程等變得復(fù)雜,，對(duì)藥物的療效和安全性也有一定的影響。因此,，對(duì)LNP遞送系統(tǒng)的改進(jìn)也是目前mRNA藥物研發(fā)的重點(diǎn),，使用具有單一成分的單分散聚乙二醇代替多分散聚乙二醇也成為重點(diǎn)嘗試的方向之一。02 聚乙二醇：應(yīng)用廣泛的醫(yī)用高分子材料 聚乙二醇具有優(yōu)異的生物相容性,，在體內(nèi)能溶于組織液中,，能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何副作用,，同時(shí)，當(dāng)把聚乙二醇和其他分子偶合時(shí),，它的許多優(yōu)良品質(zhì)也會(huì)隨之轉(zhuǎn)移到結(jié)合物中,，因此它在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到了廣泛重視，并得到了FDA等機(jī)構(gòu)的認(rèn)可,。聚乙二醇化（PEGylation）是世界應(yīng)用廣泛的藥用分子修飾和給藥技術(shù),，與其他修飾技術(shù)相比優(yōu)勢(shì)突出，用藥的安全和功效得到長(zhǎng)期和大量臨床使用驗(yàn)證,，正逐步進(jìn)入快速發(fā)展階段,。 聚乙二醇（Polyethylene Glycol，PEG）的化學(xué)結(jié)構(gòu)為 HO（- CH2-CH2-O）n-H,，由多個(gè)乙二醇首尾相連聚合而形成長(zhǎng)鏈,，長(zhǎng)鏈兩端各為一個(gè)羥基（OH，如下簡(jiǎn)圖所示）,。其相對(duì)分子量隨著聚合的乙二醇數(shù)量（即分子式中 n）不同而變化,。其中，相對(duì)分子質(zhì)量在200~8000及8000以上的乙二醇高聚物的統(tǒng)稱(chēng)為聚乙二醇,。 圖表13 聚乙二醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 聚乙二醇根據(jù)分子的相對(duì)質(zhì)量不同而性質(zhì)不同,，從液態(tài)至粘稠液體至蠟狀或粉末狀固體，其一般物理性質(zhì)如下表所示： 圖表14 聚乙二醇的物理性質(zhì) 工業(yè)上聚乙二醇是由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇,，在催化劑作用下,，在聚合釜內(nèi)進(jìn)行加成聚合得到的，反應(yīng)按陰離子聚合機(jī)理進(jìn)行,。這種合成方法會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生一系列的同系物雜質(zhì),，又由于同系物之間化學(xué)結(jié)構(gòu)、溶解性和極性等較為相似,，難以使用常規(guī)的方法分離純化,。因此，市售的聚乙二醇為分子量在一定范圍分布的混合物,，具有多分散性,。聚乙二醇產(chǎn)品以平均分子量來(lái)分類(lèi)，如PEG400,，其聚合度n為8～9,；如PEG1000，其聚合度n為22～23,。因此,，目前市售的即使有著較好分散指數(shù)的聚乙二醇化藥物也是包含各種分子量大小的混合物，聚乙二醇的多分散性會(huì)導(dǎo)致藥物研發(fā)和純化的過(guò)程等變得復(fù)雜,，對(duì)藥物的療效和安全性的影響也日益受到重視,。 近幾年,，單分散聚乙二醇，即具有明確定義長(zhǎng)度的單一化合物（monodisperse poly(ethylene glycols),M-PEGs)替代多分散的聚乙二醇來(lái)修飾生物大分子受到了極大的關(guān)注,。單分散聚乙二醇分子量確定,、易于純化表征和高批次重現(xiàn)性，正好契合了制藥行業(yè)中非常重要的需求,，在藥物注冊(cè)過(guò)程中,，也會(huì)優(yōu)先選擇單分散聚乙二醇修飾的藥物。 聚乙二醇用于藥物修飾蓬勃發(fā)展40余年,，傳統(tǒng)修飾技術(shù)蔚然成勢(shì) 聚乙二醇化（PEGylation）是世界應(yīng)用廣泛的先進(jìn)藥用分子修飾和給藥技術(shù),。在藥物修飾領(lǐng)域，相比于其他修飾技術(shù)具有以下突出優(yōu)勢(shì)：①聚乙二醇偶聯(lián)到藥物分子表面時(shí),，可改變藥物分子的溶解性,、形成空間屏障減少酶解，具有減毒,、降低免疫原性、延長(zhǎng)半衰期,、改變組織分布提高靶向部位濃度等突出優(yōu)點(diǎn),，是藥物長(zhǎng)效化的主流解決方案。②因其優(yōu)良的生物相容性和親水性能,，可改善共聚物高分子材料的細(xì)胞相容性,，在藥物控制釋放以及蛋白質(zhì)、肽和寡核苷酸等新型生物藥的轉(zhuǎn)載應(yīng)用方面潛力巨大,。 聚乙二醇最早用于藥物修飾,，是1977年Abuchowsk等用PEG來(lái)修飾牛血清蛋白，發(fā)現(xiàn)可以有效地改變其免疫性質(zhì),。 為了將聚乙二醇與各種活性化合物偶聯(lián),，人們對(duì)聚乙二醇進(jìn)行了各種改造，將它的末端改造成各種活性基團(tuán),，如—COOH,、—OH、—SH和—NH2,，由于聚乙二醇的結(jié)構(gòu)是鏈?zhǔn)降?，只有鏈的末端擁有活性基團(tuán)，這限制了它的載藥量,。因此,，人們將二羧酸氨基酸偶聯(lián)到聚乙二醇上，使其具有更多的反應(yīng)點(diǎn),，同時(shí)也開(kāi)發(fā)了多支鏈的聚乙二醇,。通過(guò)這些手段,，大大增加了聚乙二醇的應(yīng)用范圍。但多支鏈或多羧基的聚乙二醇由于空間位阻的原因,，導(dǎo)致反應(yīng)性能低下,。這時(shí)人們通過(guò)偶聯(lián)氨基酸來(lái)降低位阻，可以提高反應(yīng)性能,。 圖表15 聚乙二醇偶聯(lián)應(yīng)用于藥物的發(fā)展過(guò)程 國(guó)外聚乙二醇修飾藥物技術(shù)經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展,，于上世紀(jì) 80 年代開(kāi)始進(jìn)入了產(chǎn)業(yè)化實(shí)用階段。1990 年 FDA 批準(zhǔn)通過(guò)了首個(gè)聚乙二醇修飾藥物 PEG-ADA,。2000 年后進(jìn)入高速發(fā)展階段,，多款藥物相繼上市。 圖表16 國(guó)外上市的PEG修飾藥物 國(guó)內(nèi)聚乙二醇及其衍生物發(fā)展可追溯到20世紀(jì)90年代,，目前共有7 款國(guó)產(chǎn)聚乙二醇修飾藥物上市,，包括4 個(gè)重組粒細(xì)胞集落刺激因子、1 個(gè)生長(zhǎng)激素,、1 個(gè)腫瘤壞死因子和 1個(gè) GLP-1 受體激動(dòng)劑,。 圖表17 國(guó)內(nèi)上市的PEG修飾藥物 根據(jù)市場(chǎng)研究公司 Allied Market Research 的報(bào)告，2017 年全球聚乙二醇化蛋白藥物市場(chǎng)規(guī)模為 103.88 億美元,，預(yù)計(jì)到 2025 年將達(dá)到 178.13 億美元,，2018 年至 2025 年復(fù)合增速為 6.9%。根據(jù) 2019年 8 月 Reports and Data 發(fā)布的研究報(bào)告,，目前全球醫(yī)用藥用聚乙二醇材料需求增長(zhǎng)迅速,，2018 年醫(yī)用藥用聚乙二醇材料全球市場(chǎng)規(guī)模約32.12 億美元，2026 年預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)至 49.35 億美元,，復(fù)合增速約 5.51%,。 進(jìn)一步了解細(xì)分行業(yè)內(nèi)企業(yè)詳細(xì)信息，請(qǐng)掃描二維碼聯(lián)系小編,。
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