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文 ｜ 《中國科學(xué)報(bào)》 記者胡珉琦 劉如楠 馮麗妃 李晨 
圖片來源：賓夕法尼亞大學(xué)官方網(wǎng)站 Katalin Karikó和Drew Weissman獲得2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)可以用這兩個(gè)詞來形容,。勵(lì)志,，是因?yàn)閬碜孕傺览呐锘瘜W(xué)家Karikó曾經(jīng)中年失業(yè)，同時(shí)罹患癌癥,，她一邊接受治療,，一邊還要照顧孩子，而許多年后,，她的女兒Zsuzsanna Francia兩次奪得奧運(yùn)劃船比賽冠軍,，她本人又登上了諾獎(jiǎng)的殿堂，這需要怎樣驚人的毅力,。圓滿，是因?yàn)閮晌豢茖W(xué)家在1997年偶遇，Weissman決定資助Karikó研究mRNA,，她的項(xiàng)目也正式成為“韋斯曼—卡里科項(xiàng)目”,。自2021年起，兩人已經(jīng)陸續(xù)拿到了5項(xiàng) “諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)” 大獎(jiǎng),，包括霍維茨獎(jiǎng),、阿爾伯尼獎(jiǎng)、拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng),、生命科學(xué)突破獎(jiǎng)和蓋爾德納獎(jiǎng),，這次登頂諾獎(jiǎng)，也算是為他們的科學(xué)成就畫上了一個(gè)圓滿的句號(hào),。Karikó和Weissman的獲獎(jiǎng)理由是,，他們發(fā)現(xiàn)了核苷基修飾，從而開發(fā)出了有效的抗新冠肺炎病毒的mRNA疫苗,。mRNA之于新冠疫苗的研究也許已經(jīng)塵埃落定,，但它在疾病治療和藥物開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力正在吸引更多科學(xué)家，甚至是資本,，投身其中,。《中國科學(xué)報(bào)》：能否簡單介紹一下兩位獲獎(jiǎng)?wù)咦畲蟮目茖W(xué)貢獻(xiàn)是什么,？中國科學(xué)院生物物理研究所研究員薛愿超：mRNA（信使核糖核酸）是遺傳信息傳遞的中間體，是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來的,、攜帶遺傳信息,，能指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的一類單鏈核糖核酸。我們通過疫苗預(yù)防疾病,，其實(shí)就是刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體的過程,。先把mRNA生產(chǎn)出來，然后利用“人體細(xì)胞工廠”讓它產(chǎn)生抗原,，進(jìn)而刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,。從生命科學(xué)基礎(chǔ)研究來說，至少在上世紀(jì),，很多科學(xué)家都認(rèn)為mRNA可以做成疫苗,，也做過一些嘗試，但當(dāng)mRNA進(jìn)入體內(nèi),，機(jī)體認(rèn)為它是“外來者”,，會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞無法存活,。而Karikó和Weissman的貢獻(xiàn)就是,，他們巧妙地想到，將假尿嘧啶引入mRNA,，對其進(jìn)行修飾,，這相當(dāng)于給mRNA頒發(fā)了“通行證”，機(jī)體認(rèn)為mRNA是“自己人”,，接下來可以繼續(xù)進(jìn)行翻譯,。《中國科學(xué)報(bào)》：你怎么看兩位科學(xué)家在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)？薛愿超：我認(rèn)為這兩位科學(xué)家的獲獎(jiǎng)一點(diǎn)都不意外,。疫情至今,，差不多也快結(jié)束了，而三年的時(shí)間充分證明了mRNA疫苗的安全性和有效性。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院客座教授,、科普作家李治中（菠蘿）：我在美國諾華制藥期間,，mRNA公司曾經(jīng)過來做過一個(gè)演講分享，現(xiàn)在想起來很有意思,，因?yàn)樗麄儧]有一個(gè)字提到疫苗,。所以我相信，Karikó和Weissman發(fā)明的技術(shù),，在最初的時(shí)候并不是主要奔著疫苗去的,。在當(dāng)時(shí)，做疫苗并不是很有“錢景”的一件事,，mRNA公司當(dāng)時(shí)講的故事他們是想把mRNA遞送到人體中讓它生產(chǎn)特定的蛋白質(zhì),，來治療缺少某種蛋白的各種患者，包括很多罕見病患者,，這是有著廣闊應(yīng)用前景的。但他們遇到了一個(gè)困難,，mRNA即使做了修飾,，打入體內(nèi)后依然有比較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，長期反復(fù)注射的話,，會(huì)有問題,，到目前為止這依然是沒能解決的難題?？烧沁@一點(diǎn)點(diǎn)免疫反應(yīng),，當(dāng)它應(yīng)用于疫苗領(lǐng)域時(shí)，卻能產(chǎn)生巨大的作用,，再加上新冠的出現(xiàn),，一下子就把mRNA疫苗推向了一個(gè)研究的高潮。所以,，我覺得這項(xiàng)技術(shù)用于新冠疫苗,，并獲得諾獎(jiǎng)有很大程度是意外，或者說是一場美好的陰差陽錯(cuò),?？茖W(xué)探索很多時(shí)候都是這樣，尤其是它的應(yīng)用目標(biāo)很多時(shí)候是無法預(yù)測,、計(jì)劃的,，因?yàn)樗鼛е既缓鸵馔狻５呛闷婧吞剿饔肋h(yuǎn)是要跑在前頭的,，如果因?yàn)樾鹿诘絹砹?，再去想研制新型疫苗的辦法，大概率是來不及的。《中國科學(xué)報(bào)》：mRNA疫苗和傳統(tǒng)疫苗相比,，有哪些優(yōu)勢,？在新冠疫情中，它的表現(xiàn)如何,？薛愿超：與傳統(tǒng)的滅活疫苗相比,，主要有3點(diǎn)優(yōu)勢：一是可以快速設(shè)計(jì)。只要我們知道了病毒的蛋白質(zhì)序列,，馬上就可以利用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)疫苗,，就像編程一樣；二是可以在體外大規(guī)模生產(chǎn),；三是它導(dǎo)入體內(nèi)后,，產(chǎn)生的特定抗原比滅活疫苗更多，引起的特異性免疫反應(yīng)會(huì)更強(qiáng),。所以打過mRNA疫苗的人,，其體內(nèi)有效抗體滴度更高。中國科學(xué)院微生物研究所研究員施一：首先,，它可以縮短疫苗研發(fā)時(shí)間,，在生產(chǎn)上比滅活、減毒或蛋白亞單位疫苗更快,。例如,，滅活疫苗通常需要先生產(chǎn)病毒再滅活，一些危險(xiǎn)系數(shù)較高的病毒疫苗往往需要在安全級(jí)別較高的條件下才能生產(chǎn),，這限制了生產(chǎn)速度,；蛋白疫苗從構(gòu)建穩(wěn)定細(xì)胞克隆到最后生產(chǎn)出來一般至少需要三個(gè)月以上的時(shí)間。相對來說,，mRNA疫苗只要知道要設(shè)計(jì)的抗原序列,，就能夠在一個(gè)月之內(nèi)生產(chǎn)出來，所以在應(yīng)對突發(fā)流行病上更有優(yōu)勢,。其次,，在刺激免疫反應(yīng)上，它能同時(shí)高效激發(fā)體液免疫與細(xì)胞免疫,，產(chǎn)生的中和抗體水平更高,，在免疫原性上更強(qiáng)，能讓人產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫應(yīng)答反應(yīng),。它在此次新冠疫情中比較快速地被生產(chǎn)出來,，為及時(shí)應(yīng)對新冠防控做出了重要貢獻(xiàn)。除了這個(gè)優(yōu)勢以外,，由于它的免疫原性更強(qiáng),，與滅活,、蛋白疫苗相較而言，出現(xiàn)發(fā)燒,、過敏等現(xiàn)象的頻率也會(huì)稍微高一點(diǎn),，但這些都是在可控范圍內(nèi)的。相對來說,，mRNA技術(shù)在疫苗領(lǐng)域還屬于一個(gè)非常新的事物,，是否會(huì)有其他的不良反應(yīng)，還需要進(jìn)一步觀察,，但這個(gè)技術(shù)的潛力是毋庸置疑的,。《中國科學(xué)報(bào)》：中國在mRNA疫苗研究方面能力如何？這一技術(shù)還有哪些方面待完善,？施一：我們有能力自己設(shè)計(jì),、生產(chǎn)這款疫苗，國內(nèi)多家公司都有生產(chǎn)mRNA疫苗的平臺(tái),。在基礎(chǔ)研究方面,，增加mRNA疫苗的穩(wěn)定性，降低研發(fā),、生產(chǎn)以及儲(chǔ)存,、運(yùn)輸成本是一個(gè)未來發(fā)展方向。mRNA疫苗通常需要在低溫（-15℃以下）條件下冷鏈儲(chǔ)藏和運(yùn)輸才能保持穩(wěn)定性,，這比滅活疫苗、蛋白疫苗（儲(chǔ)藏溫度約為2~8℃）高得多,，意味著更高的運(yùn)輸和儲(chǔ)存成本,，特別是對不具備此類疫苗研發(fā)和生產(chǎn)設(shè)施的不發(fā)達(dá)國家來說會(huì)限制疫苗的廣泛使用。現(xiàn)在科學(xué)界已經(jīng)在嘗試通過改變疫苗制劑以及環(huán)狀RNA疫苗等技術(shù)來解決這一問題,。此外,，RNA疫苗遞送系統(tǒng)是另外一個(gè)重要研究方向。目前主要通過脂質(zhì)納米顆粒系統(tǒng)把mRNA疫苗送到送到細(xì)胞內(nèi)部,，現(xiàn)在科學(xué)界正在嘗試不同的脂質(zhì)納米顆粒成分和比例組合,，也在嘗試不同的遞送介質(zhì)，實(shí)現(xiàn)特定器官或特定組織靶向,，更安全高效地針對某些疾病,。《中國科學(xué)報(bào)》： mRNA技術(shù)有哪些應(yīng)用前景？薛愿超：對于mRNA技術(shù),，我們在前些年確實(shí)忽略了它的重要性,，大家覺得它可能僅僅作為模板發(fā)揮指導(dǎo)蛋白質(zhì)生成的作用，是遺傳信息傳遞的重要一環(huán),。目前來看,，它不僅可以用來做預(yù)防性疫苗,，還可以做治療性疫苗。這是其應(yīng)用前景之一,。從另一個(gè)方面來說,，mRNA有非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，比如有個(gè)血管生長因子名叫VEGFA,，它的表達(dá)受其非翻譯區(qū)結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化的控制,，一旦表達(dá)升高，就會(huì)導(dǎo)致眼睛黃斑變性等疾病,。如果能夠操縱mRNA的結(jié)構(gòu),，就可以干預(yù)它的表達(dá)，從而達(dá)到治療的目的,。未來最值得期待的就是結(jié)構(gòu)的預(yù)測,，如果我們能把每個(gè)mRNA分子的結(jié)構(gòu)解析出來，據(jù)此開發(fā)藥物,，將會(huì)比目前針對蛋白質(zhì)開發(fā)的藥物多一個(gè)數(shù)量級(jí),。有很多疾病都是由于蛋白質(zhì)缺陷導(dǎo)致的，利用mRNA開發(fā)藥物和疫苗,，將會(huì)給這些疾病的治療帶來希望,。李治中：可以預(yù)見的是，mRNA的獲獎(jiǎng)一定會(huì)對癌癥疫苗研發(fā)產(chǎn)生巨大影響,。近幾年,，已經(jīng)有好幾篇有關(guān)癌癥疫苗的重磅文章發(fā)表，但目前,，包括很多生物醫(yī)藥領(lǐng)域的專業(yè)人士也未必對癌癥mRNA疫苗很了解,。目前的癌癥疫苗和新冠這樣的預(yù)防性疫苗不同，它屬于治療型疫苗,。一般來說它是根據(jù)患者已知的基因突變或者一些特有的特征來定制化地設(shè)計(jì)一些疫苗,。有了這樣的疫苗，再結(jié)合其它免疫治療,，可能顯著增強(qiáng)人體內(nèi)對于癌細(xì)胞的一個(gè)免疫反應(yīng),，有可能就會(huì)清掃出手術(shù)等其它治療后體內(nèi)殘留的那些癌細(xì)胞，降低癌癥的復(fù)發(fā)率,，從而對患者產(chǎn)生的更大的保護(hù),。目前，在早期臨床研究中已經(jīng)得到了初步驗(yàn)證,，看到了希望,。我相信，隨著生物技術(shù)的發(fā)展,、生物信息學(xué)預(yù)測能力的提高以及對癌癥抗原理解的提高,，未來大多數(shù)癌癥患者可能都能夠接受這類疫苗,。當(dāng)然，前提是我們需要把這項(xiàng)治療費(fèi)用降到大眾可以承受,，屆時(shí)它會(huì)成為癌癥治療領(lǐng)域一個(gè)里程碑式的技術(shù),。施一：目前在應(yīng)對其他的傳染病上也有不同的mRNA疫苗在開展臨床前和臨床研究，包括針對流感的廣譜疫苗,、以登革病毒為代表的黃病毒疫苗,，以及針對人呼吸道合胞病毒等方面的疫苗，莫德納（Moderna）等公司都在推動(dòng)相關(guān)的臨床研究,，甚至包括瘧疾等過去缺乏良好疫苗的病原,，所以它現(xiàn)在被廣泛應(yīng)用于傳染病領(lǐng)域的疫苗研制。另一方面,，mRNA疫苗在腫瘤預(yù)防治療上也具有潛力,。《中國科學(xué)報(bào)》：對于未來我國在mRNA研究領(lǐng)域的布局，你有哪些建議,？薛愿超：在國內(nèi),，mRNA這個(gè)領(lǐng)域剛剛打開，也有一批頂尖科學(xué)家在做這塊研究,，今年獲得諾獎(jiǎng)也給整個(gè)RNA領(lǐng)域帶來了很大的希望,。目前我們不論是從論文數(shù)量、引用量來說,，已經(jīng)是世界領(lǐng)先,，我認(rèn)為下一步就是如何將這些科研成果轉(zhuǎn)化至應(yīng)用。我相信,，在mRNA和小分子藥物方面,，我們將來也一定能夠走到國際領(lǐng)先地位。同時(shí)建議更加重視基礎(chǔ)研究,，畢竟沒有基礎(chǔ)研究的突破，何來應(yīng)用,。
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