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2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予新冠mRNA疫苗的原創(chuàng)研究:減少炎癥反應(yīng)并提高蛋白質(zhì)翻譯效率的mRNA修飾

 GCTA 2023-10-02 發(fā)布于云南
Discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19

▲原文標(biāo)題&參考譯文▼

發(fā)現(xiàn)一種有助于開發(fā)有效的新冠mRNA疫苗的核苷堿基修飾

【時(shí)間】 2023年10月2日在線發(fā)表
【來源】 諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)(https://www./
【獲獎(jiǎng)?wù)摺?/span> 卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó),、德魯·魏斯曼(Drew Weissman)
【主辦方】瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院
【獎(jiǎng)金金額】1100萬瑞典克朗(人民幣7258950元)
【資金來源】阿爾弗雷德·諾貝爾基金會(huì)

【核心內(nèi)容】
2023年10月2日,, 諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)公布2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),,德國生物技術(shù)公司BioNTech的卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó)和美國賓夕法尼亞大學(xué)教授德魯·魏斯曼(Drew Weissman)獲此殊榮,。獲獎(jiǎng)理由是他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)使得人們能針對 COVID-19 開發(fā)有效的 mRNA 疫苗,。
https://www./prizes/medicine/2023/summary
兩位科學(xué)家的突破研究使得高效率的新冠mRNA疫苗得以被快速研發(fā),,也已憑此獲得了多項(xiàng)大獎(jiǎng),包括2022年美國科學(xué)突破獎(jiǎng)(Breakthrough Prize),、2021年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)(The Lasker Awards),、2023年蓋爾德納獎(jiǎng)等。
2019年末,,當(dāng)SARS-CoV-2開始爆發(fā)并迅速傳播到世界各地時(shí),,很少有人能預(yù)料到疫苗能夠如此快速地開發(fā)出來幫助遏制全球疫情。但兩種最快獲得批準(zhǔn)且最有效的疫苗就是采用了最新的mRNA技術(shù),。
早在30多年前,就有科學(xué)家提出了利用mRNA進(jìn)行疫苗接種和治療的概念,,但是要使其成為臨床現(xiàn)實(shí)需要克服多個(gè)障礙,。早期的實(shí)驗(yàn)表明,體外轉(zhuǎn)錄的mRNA會(huì)引發(fā)不良的炎癥反應(yīng),,并導(dǎo)致細(xì)胞和組織中蛋白質(zhì)的產(chǎn)生效率低下,。
然而,Karikó和Weissman的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn),。他們證明,,通過修飾堿基的mRNA可以逃避先天免疫系統(tǒng)的識別,并提高蛋白質(zhì)的表達(dá)效率,。這一發(fā)現(xiàn)與體內(nèi)mRNA傳遞系統(tǒng)的開發(fā),、SARS-CoV-2刺突抗原的穩(wěn)定以及行業(yè)和政府的大量投資相結(jié)合,使得兩種基于mRNA的COVID-19疫苗2020年末獲得批準(zhǔn),。

天然mRNA(左)和修飾mRNA(右)
Karikó和Weissman的發(fā)現(xiàn)對使mRNA疫苗平臺能夠在最需要的時(shí)候應(yīng)用于臨床起到了關(guān)鍵作用,,對醫(yī)學(xué)做出了非凡的貢獻(xiàn),并為未來的mRNA應(yīng)用鋪平了道路,。
在當(dāng)今全球互聯(lián)的社會(huì)中,新型大流行病的風(fēng)險(xiǎn)比以往任何時(shí)候都更大。大流行病通常由穿越物種屏障進(jìn)入人類,,并通過飛沫或氣溶膠傳播引起呼吸道感染的人畜共患病毒引起,。在足夠快速地開發(fā)和推廣疫苗以減輕持續(xù)大流行病的壓力下是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn),,在COVID-19大流行之前從未有人能夠滿足這一挑戰(zhàn),當(dāng)然也還沒有一種基于mRNA的疫苗獲得人類使用批準(zhǔn)。
然而,,結(jié)合了過去幾十年在分子生物學(xué),、疫苗研究和藥物傳遞方面的廣泛發(fā)展,2020年SARS-CoV-2基因組序列的快速分享引發(fā)了前所未有的疫苗研究活動(dòng)。學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的科學(xué)家們在創(chuàng)紀(jì)錄的時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)了疫苗研發(fā)項(xiàng)目,,并得到了政府、工業(yè)界和非營利組織的財(cái)務(wù)和后勤支持,。新型mRNA疫苗平臺被視為最有希望的選擇之一,。

新冠肺炎大流行前的疫苗生產(chǎn)方法
目前大多數(shù)已獲許可的抗病毒疫苗都是使用基于弱化或滅活全病毒、重組病毒蛋白成分或攜帶感興趣抗原的病毒載體制成的,。分子生物學(xué)和重組蛋白生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展,,使得出現(xiàn)了更有針對性的亞單位疫苗和載體疫苗。但傳統(tǒng)的全病毒疫苗和病毒載體疫苗需要基于細(xì)胞培養(yǎng)的制造設(shè)施,。因此,,疫苗研究人員長期以來一直對開發(fā)亞單位疫苗很感興趣,,這種疫苗通過將核酸直接傳遞給疫苗接受者,利用機(jī)體自身產(chǎn)生蛋白質(zhì)的能力,,可以促進(jìn)更快速,、更低成本的疫苗生產(chǎn),。

目前使用的疫苗由弱化或滅活的全病毒、重組病毒蛋白成分(亞單位疫苗)或遞送感興趣抗原的病毒載體(載體疫苗)制成,。疫苗接種事件刺激抗原特異性免疫反應(yīng),,如果接種疫苗的人后來暴露于活病原體,則可以為人體快速產(chǎn)生抗體并提供保護(hù),。


基于核酸和病毒載體的疫苗的早期工作
基于核酸的免疫可以起作用的第一個(gè)證據(jù)可以追溯到20世紀(jì)90年代早期,,當(dāng)時(shí) DNA 疫苗和 mRNA 疫苗首次在小鼠中進(jìn)行了測試。這些方法有幾個(gè)潛在的優(yōu)勢,。以核酸為基礎(chǔ)的疫苗不僅易于制造,,而且由于序列易于改變以編碼不同的抗原,因此也具有靈活性,。加上易于生產(chǎn),,這使得新的候選疫苗的迭代測試和更新疫苗的生成迅速而有效,。一個(gè)生物學(xué)優(yōu)勢是,除了抗體和主要組織相容性復(fù)合體(MHC) II 類限制性 CD4 + T 細(xì)胞應(yīng)答(也由其他疫苗類型誘導(dǎo))外,,基于病毒載體和核酸的疫苗有可能刺激細(xì)胞毒性 CD8 + T 細(xì)胞應(yīng)答,,因?yàn)樗鼈冊试S在 MHC I 類分子上呈遞內(nèi)源性產(chǎn)生的抗原肽。CD8 + T 細(xì)胞的誘導(dǎo)在以殺死靶向腫瘤細(xì)胞為目標(biāo)的癌癥疫苗中特別有意義,,同時(shí)對于消除感染細(xì)胞的抗病毒疫苗也是如此,。然而,盡管基于核酸的疫苗具有潛在的優(yōu)勢,,但是它們是否具有良好的耐受性并刺激人類足夠強(qiáng)大的免疫應(yīng)答以代表臨床疫苗開發(fā)的可行途徑尚不清楚,。
最初,DNA 疫苗被認(rèn)為比 mRNA 疫苗更有前途,,因?yàn)?DNA 更穩(wěn)定,。然而,小動(dòng)物 DNA 疫苗的研究進(jìn)展緩慢,,早期令人鼓舞的結(jié)果并沒有轉(zhuǎn)化為人類,。一個(gè)可能的原因是,被注射的 DNA 必須跨越質(zhì)膜和核膜這兩個(gè)屏障,,才能到達(dá)轉(zhuǎn)錄發(fā)生的細(xì)胞區(qū)室(DNA 轉(zhuǎn)化為 mRNA),。相比之下,基于 mRNA 的疫苗只需要進(jìn)入發(fā)生轉(zhuǎn)化的細(xì)胞質(zhì)(mRNA 轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)) ,,使傳遞更容易,。MRNA 疫苗的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是,遞送的核酸不能整合到宿主基因組中,,這為該平臺增加了一個(gè)重要的安全性方面,。盡管有這些優(yōu)點(diǎn),但是由于 mRNA 被認(rèn)為對于醫(yī)學(xué)應(yīng)用來說太不穩(wěn)定,,因此對這種方法的有用性的懷疑仍然很高,。
在這種背景下,疫苗領(lǐng)域轉(zhuǎn)向使用工程病毒載體,,因?yàn)樗鼈冇凶约旱膬?nèi)在機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞和提供遺傳貨物。20世紀(jì)90年代以來,,針對各種病原體的許多不同類型的基于病毒載體的疫苗已經(jīng)在臨床前進(jìn)行了測試,,證明了有希望的結(jié)果和挫折?;诓《据d體的疫苗的一個(gè)缺點(diǎn)是,,除了針對感興趣的抗原引發(fā)的所需應(yīng)答之外,可以誘導(dǎo)針對用于包裝載體的結(jié)構(gòu)蛋白的抗體,,如果再次使用相同的載體,,則損害加強(qiáng)應(yīng)答,。盡管如此,在2019冠狀病毒疾病大流行期間,,使用不同類型的工程化腺病毒開發(fā)了有效的基于病毒載體的疫苗,,并進(jìn)行了大規(guī)模使用,證明了它們的有用性,,特別是在大流行的早期階段,。
20世紀(jì)90年代,一小群研究者繼續(xù)探索 mRNA 作為潛在疫苗平臺的應(yīng)用,。早期的研究表明,,從細(xì)胞中純化的 mRNA 在重新導(dǎo)入卵母細(xì)胞時(shí)轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。接下來的挑戰(zhàn)是將活的有機(jī)體輸送到組織中,。1990年,,Philip Felgner 及其同事發(fā)表了第一項(xiàng)研究,證明將裸露的 mRNA 注射到骨骼肌中可以在體內(nèi)產(chǎn)生蛋白質(zhì),。不久之后,,Martinon 等人在注射了編碼流感病毒核蛋白的脂質(zhì)體 mRNA 的小鼠中證明了抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)的誘導(dǎo)作用
同時(shí),,一些研究者開發(fā)了病毒復(fù)制子疫苗,,其具有在每個(gè)細(xì)胞中產(chǎn)生更高拷貝數(shù)的抗原編碼轉(zhuǎn)錄物的額外優(yōu)勢,導(dǎo)致在體內(nèi)遞送裸 mRNA 后誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗原特異性免疫應(yīng)答,。這些早期的研究刺激了這個(gè)領(lǐng)域,,并導(dǎo)致在動(dòng)物模型中展示了有希望的結(jié)果,但是這需要超過20年的時(shí)間,,直到第一個(gè)基于 mRNA 的感染疫苗在人類臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試,。
mRNA和體外轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了基于mRNA的應(yīng)用的探索。通過幾十年的研究,,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了合成mRNA的高效系統(tǒng),,并且成功地將這些mRNA傳遞到細(xì)胞和組織中。此外,,人們還探索了使用mRNA傳遞治療性蛋白的潛力,,為治療人類疾病提供了新的思路和可能性。卓越的科研成果引起了廣泛關(guān)注,,并有望在臨床上實(shí)現(xiàn)應(yīng)用,。

mRNA向樹突狀細(xì)胞的傳遞及天然感應(yīng)的作用
20世紀(jì)90年代末,Karikó和Weissman合作,,通過將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA傳遞給樹突狀細(xì)胞并利用其天然感知作用,,探索了基于mRNA的疫苗研究。他們發(fā)現(xiàn),,樹突狀細(xì)胞攝取編碼HIV-1結(jié)構(gòu)蛋白Gag的mRNA后可以刺激CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng),,并導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞的激活和成熟,。此外,他們還發(fā)現(xiàn)mRNA中的雙鏈RNA污染物可以通過激活TLR3引發(fā)細(xì)胞因子反應(yīng),。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)基于mRNA的疫苗打下了重要基礎(chǔ),。
樹突狀細(xì)胞是橋梁,連接著先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng),。它們通過表面和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Toll樣受體(TLRs)識別不同的核酸結(jié)構(gòu),,產(chǎn)生抗病毒細(xì)胞因子。研究顯示,,TLR3能夠感知雙鏈RNA,,TLR7和TLR8能夠感知單鏈病毒RNA和某些合成RNA。Karikó和Weissman發(fā)現(xiàn)體外轉(zhuǎn)錄的mRNA中含有污染的雙鏈RNA,,可以通過激活TLR3引發(fā)細(xì)胞因子反應(yīng),。此外,核苷酸的組成也對反應(yīng)起到了一定影響,。
簡言之,,Karikó和Weissman的研究表明mRNA可以被傳遞給樹突狀細(xì)胞,并利用其天然感知能力來刺激免疫反應(yīng),。同時(shí),,他們的研究還揭示了TLR3和核苷酸組成在mRNA免疫活性中的重要作用。這些成果為基于mRNA的疫苗開發(fā)提供了理論基礎(chǔ),。

將體外轉(zhuǎn)錄的各種修飾方式(包括沒有修飾)的mRNA轉(zhuǎn)染到原代樹突狀細(xì)胞中后評估其有效性和安全性,。(a) T7體外轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)用于產(chǎn)生具有典型RNA堿基(a、U,、G和C)或修飾堿基的mRNA,。(b) 顯示了用于RNA-1571體外轉(zhuǎn)錄的堿基,其中未導(dǎo)致TNF-a分泌的堿基用橙色表示(由Karikó等人Immunity 2005修改),。


Karikó和Weissman的突破性發(fā)現(xiàn)
Karikó和Weissman在不同類型的RNA上進(jìn)行了仔細(xì)的研究,,其成果于2005年發(fā)表。該研究描述了mRNA堿基修飾對樹突狀細(xì)胞細(xì)胞因子反應(yīng)的影響,。他們發(fā)現(xiàn)真核生物mRNA和tRNA中豐富的堿基修飾不會(huì)刺激細(xì)胞因子反應(yīng),,而原核生物和體外轉(zhuǎn)錄的mRNA則會(huì)。他們進(jìn)一步證明了將偽尿嘧啶(Y),、5-甲基胞嘧啶(m5C),、N6-甲基腺苷(m6A)、5-甲基尿嘧啶(m5U)或2-硫尿嘧啶(s2U)納入體外轉(zhuǎn)錄的mRNA中時(shí),,可消除這些mRNA對樹突狀細(xì)胞的炎癥反應(yīng)的激活。重要的是,,只有尿嘧啶的修飾(m5U,、s2U和Y)才能抑制DC的活化,。
研究人員迄今已揭示出超過一百種不同的轉(zhuǎn)錄后修飾,并顯示修飾在真核生物的RNA中比原核生物更為廣泛,。偽尿嘧啶(Ψ)早在1951年就被發(fā)現(xiàn),,是最常見的RNA修飾之一,最初發(fā)現(xiàn)在tRNA和小核RNA(snRNA)中,,最近在其他類型的RNA中也有發(fā)現(xiàn),。細(xì)胞通過酶反應(yīng)或使用小核核糖核蛋白(snoRNPs)復(fù)合物對RNA進(jìn)行修飾。RNA修飾對RNA穩(wěn)定性,、堿基配對特異性,、折疊和其他功能特性起著作用。盡管已知超過一百種RNA修飾,,但大多數(shù)修飾的功能數(shù)據(jù)仍然有限,。因此,理解這些修飾的生理意義仍然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域,。
Karikó和Weissman的發(fā)現(xiàn)解釋了40多年前Isaacs和同事的一個(gè)觀察結(jié)果,,即將脫氨基RNA傳遞到細(xì)胞中會(huì)導(dǎo)致比對照RNA更強(qiáng)的1型干擾素反應(yīng)。脫氨基增加了RNA中尿嘧啶的比例,,Karikó和Weissman已經(jīng)證明這對樹突狀細(xì)胞的活化非常重要,。后續(xù)的研究顯示,單獨(dú)使用N1-甲基偽尿嘧啶(m1ψ),,或與m5C結(jié)合使用,,進(jìn)一步改善了mRNA平臺,減少了對先天免疫受體的識別,,并增加了蛋白質(zhì)表達(dá),。其中一部分可以通過增加m1ψ含量的mRNA上的核糖體占用來解釋。如今,,m1ψ是用于mRNA疫苗生產(chǎn)中最常見的修飾堿基,,包括在2020年末批準(zhǔn)的兩種COVID-19疫苗中。
Karikó和Weissman的突破性發(fā)現(xiàn)之后,,他們還證明了含有偽尿嘧啶的mRNA在細(xì)胞內(nèi)更高效地被翻譯,,從而導(dǎo)致更高的蛋白質(zhì)產(chǎn)量。在同一研究中,,他們還展示了將修飾的mRNA傳遞到小鼠脾臟中會(huì)導(dǎo)致增加的蛋白質(zhì)產(chǎn)量和降低的免疫活化,,這對于未來的治療應(yīng)用至關(guān)重要。Karikó,、Weissman和同事進(jìn)一步證明,,體外轉(zhuǎn)錄的mRNA可以激活蛋白激酶R(PKR),一種通過磷酸化真核翻譯起始因子2α(eIF2a)識別雙鏈RNA并阻斷蛋白質(zhì)翻譯以保護(hù)細(xì)胞免受侵入病原體的抗病毒蛋白,。團(tuán)隊(duì)表明,,使用修飾的堿基減少了PKR的激活并提高了蛋白質(zhì)產(chǎn)量,。識別體外轉(zhuǎn)錄的mRNA的2’5’寡腺苷酸合成酶(OAS)和通過OAS誘導(dǎo)的RNase L酶降解的程度在含有修飾堿基的RNA中也減少了。
此外,,Karikó和同事還展示了通過HPLC純化步驟或與BioNTech的U?ur ?ahin等人合作使用基于纖維素的純化步驟可以去除體外轉(zhuǎn)錄過程中產(chǎn)生的雙鏈RNA污染物,,從而進(jìn)一步提高體外轉(zhuǎn)錄的mRNA的蛋白質(zhì)表達(dá)

堿基修飾的體外轉(zhuǎn)錄mRNA蛋白質(zhì)表達(dá)量更高,。用假尿苷(ψ)取代尿苷(U),,產(chǎn)生堿基修飾的體外轉(zhuǎn)錄mRNA。當(dāng)將堿基修飾的mRNA引入細(xì)胞時(shí),,與未修飾的mRNA相比,,觀察到蛋白質(zhì)產(chǎn)量增加。


新冠mRNA疫苗的研制
 mRNA疫苗發(fā)展歷經(jīng)了60年光陰(如下圖),。2010年,,三家主要公司成立了mRNA技術(shù)項(xiàng)目:CureVac于2000年成立,旨在開發(fā)針對感染和癌癥的疫苗,;BioNTech于2008年成立,,旨在開發(fā)個(gè)性化癌癥疫苗;Moderna于2010年成立,,計(jì)劃利用mRNA平臺將體細(xì)胞重編程為多能細(xì)胞,,并傳遞治療性蛋白質(zhì),例如修復(fù)受損組織,。這三家公司與學(xué)術(shù)研究人員緊密合作,,改進(jìn)技術(shù)并評估各自在感興趣領(lǐng)域中的平臺。

 mRNA疫苗發(fā)展歷程,。圖源:Nik Spencer/Nature,;知識分子改編自U. ?ahin et al. Nature Rev. Drug Discov. 13, 759–780 (2014)和X. Hou et al. Nature Rev. Mater. https:///gmjsn5 (2021).

Curevac團(tuán)隊(duì)包括Ingmar Hoerr、Günter Jung,、Steve Pascolo和Hans-Georg Rammensee,,他們早早意識到mRNA技術(shù)的潛力。他們通過優(yōu)化mRNA 5'和3'非翻譯區(qū)和密碼子優(yōu)化的方法改進(jìn)蛋白質(zhì)產(chǎn)生效率,,而無需使用修飾堿基,。2000年,他們報(bào)告稱給小鼠注射RNA(裸露或與脂質(zhì)體結(jié)合)會(huì)引發(fā)抗原特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)(抗體和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)),,其中脂質(zhì)體封裝的RNA產(chǎn)生更高的免疫反應(yīng),。大約8年后,他們評估了首個(gè)mRNA疫苗,,提取了黑色素瘤患者的腫瘤遺傳物質(zhì),,用于生成mRNA,并使用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)作為佐劑進(jìn)行自體疫苗注射。該方法被證明安全,,并且在一些患者中增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng),。2012年,Curevac團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱在幾種動(dòng)物模型中誘導(dǎo)免疫應(yīng)答以保護(hù)性應(yīng)對流感病毒感染,,2017年,在臨床試驗(yàn)中測試了首個(gè)針對傳染?。袢,。┑膍RNA疫苗。
mRNA 接種后棘突的產(chǎn)生及 B 細(xì)胞對棘突的識別,。在脂質(zhì)納米顆粒的促進(jìn)下,,mRNA 進(jìn)入細(xì)胞后,作為棘突蛋白產(chǎn)生的模板,。然后棘突在細(xì)胞表面短暫表達(dá),,在那里它被 B 細(xì)胞通過它們的 B 細(xì)胞受體(BCR)識別,刺激棘突特異性抗體的分泌,。
在Zika疫苗試驗(yàn)期間,,Moderna還與NIH疫苗研究中心的Barney Graham和他的團(tuán)隊(duì)合作開發(fā)了針對中東呼吸綜合癥冠狀病毒(MERS-CoV)的mRNA疫苗。該疫苗編碼了MERS spike的預(yù)融合穩(wěn)定形式,,在S2區(qū)域引入脯氨酸等修飾以防止亞穩(wěn)態(tài)的預(yù)融合形式轉(zhuǎn)變?yōu)楹笕诤闲问?。早期的研究表明,在低pH下,,向流感病毒血凝素2區(qū)域(HA2)中引入脯氨酸(發(fā)生環(huán)到螺旋的轉(zhuǎn)變)會(huì)干擾流感病毒與宿主細(xì)胞融合的能力,。基于這一發(fā)現(xiàn)以及來自不同病毒家族的病毒已經(jīng)進(jìn)化出類似的融合目標(biāo)細(xì)胞的解決方案的知識,,適當(dāng)位置的脯氨酸已被置換到多種病毒的刺突糖蛋白中,,使其穩(wěn)定在各自的預(yù)融合形式中,其中包括HIV-1,、RSV和SARS-CoV-2,。Jason McLellan團(tuán)隊(duì)于2020年初發(fā)布的SARS-CoV-2 spike的高分辨率結(jié)構(gòu)對定義中和抗體表位和后來出現(xiàn)的SARS-CoV-2變異體的抗體逃逸突變至關(guān)重要,這些信息對我們理解疫苗誘導(dǎo)的免疫保護(hù)非常重要,。Pfizer/BioNTech和Moderna開發(fā)的mRNA疫苗以及Janssen的載體疫苗和Novavax開發(fā)的蛋白質(zhì)疫苗中均使用了SARS-CoV-2 spike的預(yù)融合穩(wěn)定形式,。
總之2020年底,,兩種有效,、安全的2019冠狀病毒疾病 mRNA 疫苗獲得批準(zhǔn),推動(dòng) mRNA 疫苗領(lǐng)域進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代,。在體外轉(zhuǎn)錄的 mRNA 中使用修飾的堿基避免了炎癥反應(yīng)這一副作用,,并且在體內(nèi)遞送后增加了蛋白質(zhì)的產(chǎn)生,這一發(fā)現(xiàn)證明了基礎(chǔ)研究的價(jià)值。Karikó 和 Weissman 在2005年發(fā)表的開創(chuàng)性論文中公布的研究結(jié)果在當(dāng)時(shí)沒有引起多少關(guān)注,,但在2019冠狀病毒疾病大流行期間發(fā)揮了重要作用,,所以他們值得授予今年的諾貝爾獎(jiǎng)
根據(jù)知識分子公眾號報(bào)道,,迄今為止,,共有225名科學(xué)家獲得過諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)(截至2022年頒完獎(jiǎng)),剛剛得獎(jiǎng)的卡塔琳·卡里科第13位獲得該獎(jiǎng)的女性科學(xué)家,。
在卡塔琳·卡里科之前,,得過該獎(jiǎng)的女性科學(xué)家包括格蒂·科里(1947年)、羅莎琳·薩斯曼·耶洛(1977年),、巴巴拉·麥克林托克(1983年),、麗塔·列維-蒙塔爾奇尼(1986年)、格特魯?shù)隆·埃利恩(1988年),、克里斯汀·紐斯林-沃爾哈德(1995年),、琳達(dá)·巴克(2004年)、弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西(2008年),、伊麗莎白·布萊克本(2009年),、卡羅爾·格雷德(2009年)、邁-布里特·莫澤(2014年)和屠呦呦(2015年),。


參考文獻(xiàn)(上下滑動(dòng)閱讀) 
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