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新冠日?qǐng)?bào),，只提供專業(yè)解讀。關(guān)鍵詞：COVID-19；mRNA疫苗 前言： 今天推特被紐約時(shí)報(bào)（NYT）的一篇文章刷屏,。 讀了原文之后,，連呼過(guò)癮；也更能體會(huì)到科學(xué)進(jìn)步的不易,、及mRNA疫苗成功的原因,。
一直從事mRNA疫苗研發(fā)的王宇歌博士特對(duì)這篇文章做了解讀。
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（免疫學(xué)家和病毒學(xué)家Barney Graham博士辦公室的新冠病毒棘突蛋白3D模型,。Credit: Johnathon Kelso for The New York Times）
NYT今天發(fā)表了一篇“鴻篇巨制”,，介紹了既往在HIV領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)是如何推動(dòng)COVID-19疫苗研制成功的。這里最關(guān)鍵的技術(shù)就是我反復(fù)強(qiáng)調(diào)的,，基于結(jié)構(gòu)的疫苗抗原設(shè)計(jì)（rational design of vaccines based on antigen structure）,；而最關(guān)鍵的研究機(jī)構(gòu)，就是我自開始使用微博就反復(fù)提到的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院人類疫苗研究中心（NIH VRC）,。這篇文章詳細(xì)地介紹了對(duì)于中東呼吸綜合征（MERS）病毒的結(jié)構(gòu)工作,，特別是華裔科學(xué)家Nianshuang Wang的工作；從而奠定了SARS-CoV-2最早的結(jié)構(gòu)解析和COVID-19疫苗抗原設(shè)計(jì)。這篇文章讓我想起了十幾年前我投入HIV研究時(shí)的心潮澎湃,。所以這里結(jié)合我個(gè)人的理解談?wù)勥@個(gè)發(fā)現(xiàn)過(guò)程,。這個(gè)故事開始于Barney Graham。關(guān)于Barney的故事,，我最喜歡的是2020年的New Yorker文章，這篇文章我讀了3遍,。從臨床醫(yī)生轉(zhuǎn)行到疫苗研究的Barney是NIH VRC的研究員,，一生很低調(diào)地進(jìn)行呼吸道傳染病疫苗研發(fā)。他也是最早開始應(yīng)用mRNA疫苗載體構(gòu)建呼吸道病毒疫苗的先驅(qū)者,。
但更有意思的故事其實(shí)是反復(fù)失敗的HIV疫苗,。我多次講到NIH VRC開創(chuàng)于1999年。1996年,，美國(guó)總統(tǒng)克林頓邀請(qǐng)Dr. Fauci到白宮橢圓形辦公室,，向他簡(jiǎn)要介紹那個(gè)時(shí)代的嚴(yán)重傳染病—艾滋病。當(dāng)時(shí)這種傳染病已在美國(guó)造成35萬(wàn)人死亡,，在全球造成600萬(wàn)人死亡,。Fauci回憶說(shuō)，當(dāng)這些人走到玫瑰花園時(shí),，總統(tǒng)問(wèn)他：“你從1981年就知道艾滋病是一種傳染病,，但你們?cè)趺催€沒(méi)有疫苗,？”Fauci告訴總統(tǒng)，迄今為止的疫苗研究工作基本上沒(méi)有得到有效的協(xié)調(diào),。
（1996 年,，研究艾滋病毒的科學(xué)家安東尼·福奇博士在白宮給比爾·克林頓總統(tǒng)和阿爾·戈?duì)柛笨偨y(tǒng)上了一堂關(guān)于艾滋病生物學(xué)的課。Credit: NIAID）然后Fauci提出了一個(gè)大膽的建議：建立一個(gè)研究機(jī)構(gòu),，由來(lái)自不同領(lǐng)域的科學(xué)家可以在這里合作工作,，目標(biāo)是研發(fā)疫苗，而不是基礎(chǔ)研究,，VRC由此應(yīng)運(yùn)而生,。Barney Graham正是VRC成立后被召來(lái)的第一批科學(xué)家。VRC開始的時(shí)候有56名工作人員,，4390萬(wàn)年預(yù)算,；而現(xiàn)在VRC已有444名工作人員，1.8億年預(yù)算,。VRC不僅開展疫苗研究,，同時(shí)開展臨床試驗(yàn)，目前已有85種HIV疫苗通過(guò)VRC網(wǎng)絡(luò)在全世界開展臨床試驗(yàn),。
(Barney Graham 博士在他位于佐治亞州的家庭辦公室中,。Credit: Johnathon Kelso for The New York Times）
VRC在成立前10年進(jìn)展甚微，主要是因?yàn)镠IV疫苗節(jié)節(jié)告??；到了2009年有關(guān)閉VRC的討論。在此之前,，VRC引進(jìn)了從哥倫比亞大學(xué)畢業(yè)的華裔結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Peter Kwong,。那時(shí)候cryo-EM技術(shù)還不普遍，科學(xué)界還在應(yīng)用X射線衍射技術(shù)解析蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu),。Peter Kwong的策略是解析HIV膜蛋白的原子精度結(jié)構(gòu),，并改造這一結(jié)構(gòu)從而設(shè)計(jì)HIV抗原。Peter Kwong的博后Jason McLellan最早應(yīng)用這一方法,，結(jié)合了經(jīng)典的蛋白質(zhì)工程技術(shù)scaffolding設(shè)計(jì)了RSC03,，這也是基于結(jié)構(gòu)的疫苗抗原設(shè)計(jì)的最早的一個(gè)成功案例。
（德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的Jason McLellan,。Credit: Sergio Flores for The New York）2010年，VRC科學(xué)家周同慶第一次用RSC03結(jié)合single B cell技術(shù)發(fā)現(xiàn)了HIV廣譜中和抗體VRC01,，這項(xiàng)工作具有奠基性意義,，在COVID-19疫情中，美國(guó)和中國(guó)開發(fā)的多種單克隆抗體都是應(yīng)用這一技術(shù)而實(shí)現(xiàn)的,。VRC01的發(fā)現(xiàn)解決了VRC可能被關(guān)閉的燃眉之急,。之后Barney Graham和Jason McLellan開展合作，將這一方法應(yīng)用于其他更易研究的模式病毒，比如呼吸道合胞病毒RSV,。他們?cè)O(shè)計(jì)了穩(wěn)定RSV抗原構(gòu)象的方法,，這一方法其實(shí)是新型冠狀病毒SARS-CoV-2疫苗開發(fā)最關(guān)鍵的固定Spike（S蛋白）融合前構(gòu)象的基礎(chǔ)?；谶@一技術(shù)設(shè)計(jì)的RSV疫苗已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)后期,。
（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院結(jié)構(gòu)生物學(xué)科主任 Peter Kwong 研究可能中和 HIV 的罕見人類抗體。Credit: Shuran Huang for The New York Times）
這篇文章的另一部分篇幅介紹了mRNA疫苗技術(shù)的發(fā)展歷史,。Drew Weissman是Dr. Fauci在NIH的博士后,，他也是HIV病毒學(xué)家。1998年,，他在Penn（賓夕法尼亞大學(xué)）醫(yī)學(xué)院的復(fù)印室里遇到了來(lái)自匈牙利的44歲科學(xué)家 Katalin Karikó,，那時(shí)候她在實(shí)驗(yàn)室被嚴(yán)重邊緣化，沒(méi)有固定職位,，沒(méi)有經(jīng)費(fèi),，也沒(méi)有文章發(fā)表。
（2001 年,，Drew Weissman 博士（右三）和 Katalin Karikó 博士（左三）,。Credit: Katalin Karikó）Drew Weissman希望她用擅長(zhǎng)的mRNA技術(shù)開發(fā)HIV的疫苗或者治療方法,，但mRNA有兩個(gè)巨大缺陷,，一是不穩(wěn)定，易被降解,；二是在體內(nèi)抗原性很強(qiáng),，容易在體內(nèi)誘發(fā)免疫病理?yè)p傷。經(jīng)過(guò)了長(zhǎng)達(dá)7年的不懈努力,，Katalin Karikó發(fā)現(xiàn)特殊的化學(xué)修飾不僅可以保護(hù)mRNA不被降解,，還可以降低其抗原性，從而被細(xì)胞攝取但不觸發(fā)免疫反應(yīng),。但有意思的是,，這一發(fā)現(xiàn)被Nature和Science通通拒稿，最終被Immunity接收,。而來(lái)自溫哥華的Pieter Cullis通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)完善了mRNA作為載體的投遞特性,。
(最能堅(jiān)持的Katalin Karikó。Credit: Hannah Yoon)
COVID-19疫苗的迅速研發(fā)還有賴于疫苗臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)的建立,，這一臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)實(shí)際是HIV疫苗開發(fā)奠定的,，其核心機(jī)構(gòu)HVTN由Fred Hutch研究所的Larry Corey領(lǐng)導(dǎo)。HVTN對(duì)協(xié)調(diào)COVID-19疫苗的臨床試驗(yàn)起到了舉足輕重的作用,。我經(jīng)常說(shuō)COVID-19疫苗的研發(fā),，尤其是關(guān)鍵的基于結(jié)構(gòu)的疫苗抗原設(shè)計(jì),，其實(shí)是靠幾十年的積累和平臺(tái)建設(shè)，這其中有很多無(wú)名英雄,。而不是一蹴而就的,。正如在這篇文章底部的留言，大家一方面感慨科學(xué)家們的創(chuàng)造性,，同時(shí)也在提醒這些科學(xué)家都幾乎面臨過(guò)“被淘汰”,；mRNA疫苗的研發(fā)成功有很大的幸運(yùn)成分。而想維持這個(gè)幸運(yùn),，就需要在疫苗開發(fā)和新藥研發(fā)方面做好長(zhǎng)期投入而缺少產(chǎn)出的平臺(tái)建設(shè),。下圖為和Peter Kwong及Jason McLellan在故宮。
（王宇歌博士提供,?？纯茨J(rèn)識(shí)幾位。 ） 參考文獻(xiàn)： https://www./2022/01/15/health/mrna-vaccine.html
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