1962 年,， Lufe 等發(fā)現一位年輕的瑞典婦女伴有異常增高的基礎代謝率,，同時伴有線粒 體結構的異常和氧化磷酸化功能的異常。這是人類首次認識線粒體與人類疾病的發(fā)生有關,。 1981 年,，完成了人類線粒體基因組 (mitochondrial genome) 的序列測定。直到 1988 年,， Wallen 等報道了首例由線粒體 DNA(mtDNA) 突變引起的人類疾病,，明確了 mtDNA 突變可引起人類疾病。其后的 10 年 中,，這一研究領域進展迅速,，現已發(fā)現 50 多種 mtDNA 點突變和 100 多種 mtDNA 重排與人類疾病相關聯(lián)。有關人類線粒體病分類及主要 mtDNA 突變類型見下表,。國內已有不少線粒體病的報道,。有關線粒體病的發(fā)病率國內外尚缺乏統(tǒng)計資料,。
 

人類線粒體病分類及主要 mtDNA 突變類型

線粒體是細胞能量儲存和供給的場所,， mtDNA 分子編碼兩類 rRNA(12S 和 16S rRNA) ， 22 種 tRNA 及 13 種與細胞氧化磷酸化 (OXPHOS) 有關的多肽鏈亞單位,。迄今為止,， mtDNA 突變的致病機理尚不完全清楚，一些基因單個突變即可引起疾病,， 如 3243nt 突變致 MELAS 和糖尿病,， 11778nt 和 3460nt 突變致 LHON ；另一些則需兩個以上基因相互協(xié)同作用才能致病,，這一現象在 LHON 的發(fā)病中已得到證實,。另外， mtDNA 生殖細胞突變和 mtDNA 體細胞突變也具有協(xié)同作用,，攜帶生殖細胞 mtDNA 突變的個體在生命早期可不發(fā)病,，隨著年齡增長，體細胞中 mtDNA 突變不斷積累,， OXPHOS 功能降低至某一域值 ,，即可引發(fā)遲發(fā)性退行性疾病。與年齡相關的 mtDNA 突變,、復合物酶活性及 mtDNA 損傷與修復等研究均證實了體細胞 mtDNA 突變在衰老過程中的作用,。有學者認為，生殖細胞突變 限定了臨床表型的性質和嚴重程度,，而體細胞突變可能決定線粒體病的發(fā)病年齡和進展,。 目前認為 OXPHOS 功能紊亂是線粒體病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。核 DNA 突變,、 mtDNA 突變及環(huán)境毒素的影響均可導致 OXPHOS 功能紊亂,，使得自由基產生增加，進一步促進體細胞 mtDNA 的突變和 OXPHOS 功能的損害,。

【臨床表現】

線粒體遺傳病的臨床表現呈多樣性,，下表，以神經系統(tǒng)癥狀較為典型,。

線粒體病的常見臨床表現

【診斷和防治】

線粒體病的臨床表現極為廣泛,，幾乎涉及到所有的組織和器官，許多病人并不出現典型的癥狀,，且因遺傳方式的變異性,，這給診斷帶來了困難。當一個病人的癥狀累及多種器官,，尤其是中樞神經系統(tǒng)和肌肉組織時,，例如表現為癲癇、癡呆,、肌病,、心肌病和糖尿病等，應高度懷疑線粒體病,。家系分析是診斷線粒體病的重要手段,，盡管核 DNA 和 mtDNA 的突變均可導致 OXPHOS 功能異常，呈現各種不同的遺傳方式,，但母系親屬發(fā)病傾向高度提示線粒體病的可能性,。目前關于 mtDNA 突變的產前診斷的臨床應用尚相當困難。由于許多線粒體遺傳病是嚴重致殘致死性疾病,，隨著對線粒體病的進一步了解和 mtDNA 基因檢測經驗的積累,，產前診斷將逐漸廣泛應用于臨床。

有關線粒體病的防治原則如下：

1 ）病史回顧性調查,，指導采取相應的臨床措施,；

2 ）臨床跟蹤，預防可能發(fā)生的并發(fā)癥,；

3 ）介入治療,，例如矯正眼瞼下垂，摘除白內障,，安裝心臟起博器等,；

4 ）給予標準劑量的維生素 C ， K ,， B1 ,， B2 及輔酶 Q10 ，這對緩解癥狀或延緩并發(fā)癥發(fā) 生有一定療效,。

【遺傳咨詢】

線粒體病的遺傳咨詢分以下兩種情況：

第一 . 母系遺傳方式的 mtDNA 突變：

母方親屬的所有成員均有攜帶突變 mtDNA 的風險,。對于異質性突變,，由于復制分離的 結果,，突變 mtDNA 的比例在不同的家系成員中的分布可為 0 ～ 95 ％以上。血液檢查無 mtDNA 突變的個體,，應進一步做肌肉活檢證實,。患病風險分析時不能依據患者單個組織的 基因型對其表現型進行可靠的預測,，應定期隨訪,，并檢查多個常見的受累組織或器官，以 早期診斷和防治,。

第二 . 自發(fā)的 mtDNA 突變：

自發(fā) mtDNA 突變以缺失突變常見,，也可為點突變,。通常突變僅限于體細胞，不發(fā)生生 殖細胞的遺傳,。由于血細胞分裂更新速度快,，突變 mtDNA 易發(fā)生漂變，因此血液檢測陰性 結果不能完全排除其它組織中是否存在突變型 mtDNA ,。肌肉是有絲分裂組織,，基因型相對 穩(wěn)定，又是常見的受累器官,，常作為自發(fā) mtDNA 突變的檢測材料,。