文獻綜述｜結(jié)直腸高級別上皮內(nèi)瘤變診治進展

JUN1854 2023-09-06 發(fā)布于江蘇

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通信作者：謝忠士教授（左）,，沈可欣教授（右）

楊洋醫(yī)生

【引用本文】楊洋，費秉元,，王琪,，等. 結(jié)直腸高級別上皮內(nèi)瘤變診治進展[J]. 中國實用外科雜志,2023,43(7):837-840.

結(jié)直腸高級別上皮內(nèi)瘤變診治進展

楊洋，費秉元,，王琪,，謝忠士，沈可欣

中國外科雜志,2023,43(7):837-840

摘要

WHO推薦應(yīng)用“上皮內(nèi)瘤變”這一新定義代替“異型增生”和“原位癌”,，強調(diào)上皮內(nèi)瘤變屬于癌前病變,，應(yīng)區(qū)別于惡性腫瘤的治療方法。概念的細化,，對臨床診斷與病理診斷的標準提出了更高的要求,，而對治療方式方法的選擇，也提出了更精準的要求,。對于結(jié)直腸高級別上皮內(nèi)瘤變,，當病變無明顯的黏膜下浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、脈管浸潤和內(nèi)鏡下治療禁忌證時,，應(yīng)首選內(nèi)鏡下治療。存在上述任一風險時,，建議追加手術(shù)治療,，達到根治性切除。建議采用多學科綜合治療協(xié)作組模式進行綜合評估,，個體化分析,，為病人提供最佳的診療方式。

基金項目：吉林省自然科學基金項目（No.20200201574JC）

作者單位：吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸結(jié)直腸肛門外科,，吉林長春 130031

通信作者：謝忠士,，E-mail:[email protected],；沈可欣,，E-mail：[email protected].

2000年，WHO對胃腸道相關(guān)的癌前病變和癌在定義和診斷方法進行了修正,，推薦使用上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial neoplasia,，IN）代替原位癌和異型增生［1］。近年來,，又根據(jù)病變的生物學特點對IN進行分級,，分級標準包括二級法和三級法,。二級法將IN分為低級別和高級別，低級別為輕至中度異型增生,，高級別為重度異型增生或原位癌［2］,。三級法將IN分為：1級，輕度異型增生,；2級,，中度異型增生；3級,，重度異型增生或原位癌,。低級別上皮內(nèi)瘤變（low grade intraepithelial neoplasia，LGIN）癌變發(fā)生率較低,，治療手段較前無明顯差別,。高級別上皮內(nèi)瘤變（high grade intraepithelial neoplasia，HGIN）癌變發(fā)生率較高,，治療方法選擇尤為重要,。本文對結(jié)直腸HGIN的相關(guān)研究進展予以綜述。

1 IN的定義

WHO推薦使用IN代替原位癌及異型增生,，是因為臨床上存在大量對癌前病變的過度治療,，對病人的身體、心理等增加了不必要的負擔,，并造成臨床資源浪費,。新定義避開了“癌”的表述，減輕了病人的精神壓力,。IN的病理特點包括細胞結(jié)構(gòu)和細胞極性的喪失,，細胞核不規(guī)則分裂、深染,、核質(zhì)比例增高,，細胞分裂速度不受限制，引發(fā)異常增殖,。當瘤變組織存在于黏膜肌層以內(nèi),，黏膜上皮層和固有層幾乎不存在淋巴管，故病變發(fā)生轉(zhuǎn)移的風險極小,，不具備癌特有的轉(zhuǎn)移等特點,，不可被定義為“癌”。但也有學者指出,，因為小的淋巴叢和發(fā)達的毛細血管網(wǎng)絡(luò)確實存在于結(jié)直腸黏膜中,，這也是即使有部分病變位于黏膜肌層以內(nèi)仍發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原因［3］。

2 影響HGIN癌變的因素

HGIN癌變具有階段性,，內(nèi)部,、外部等因素均可能加速癌變,。有結(jié)直腸癌家族史，炎癥性腸?。╥nflammation bowel disease,，IBD），上消化道疾?。ㄈ缥赶⑷?、幽門螺桿菌感染和食管炎等），腸道內(nèi)微生物菌群異常,，肥胖,，高脂肪飲食，食用紅肉和飲酒,，晝夜節(jié)律顛倒等均影響HGIN的進展［4-8］,。如病人具有年齡＞50歲、多發(fā)息肉,、息肉位于直腸且直徑＞31 mm,、病理分型為管狀絨毛狀腺瘤等因素，更易發(fā)生癌變［9］,。

3 HGIN的診斷

3.1    病理學診斷近年來,，病理科醫(yī)生提出了腫瘤出芽的新定義，因腫瘤出芽與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、疾病預后及死亡風險密切相關(guān),，建議在病理學診斷中包含此項。2016年,，國際腫瘤出芽共識會議（international tumor budding consensus conference,，ITBCC）建議使用日本大腸癌研究會推薦的三級系統(tǒng)：0～4個腫瘤出芽為低級別出芽（Bd 1級）；5～9個腫瘤出芽為中級別出芽（Bd 2級）,；≥10個腫瘤出芽為高級別出芽（Bd 3級）［10］,。此外，應(yīng)記錄病變黏膜與周圍正常黏膜的位置關(guān)系,，判斷組織學來源,、分型、分化程度及黏膜下浸潤情況,。
3.2    內(nèi)鏡診斷使用普通內(nèi)鏡可以直接觀察腫物大小等基本形態(tài)特點,，是目前普及范圍最廣的檢查技術(shù)。同時也可以結(jié)合圖像增強技術(shù)來進一步突出病變及其周圍特征,，進一步了解病變組織邊緣情況,。超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography,，EUS）,、放大內(nèi)鏡,、窄帶成像內(nèi)鏡（narrow band imaging，NBI）,、色素內(nèi)鏡等不僅能觀察腸腔內(nèi)病變情況,，還可觀察病變周圍黏膜血管網(wǎng)及病變組織侵入黏膜深度，對胃腸道相關(guān)疾病的早期診斷具有重要的指導作用［11］,。EUS對病變浸潤深度判斷的準確率達89.7%,，對結(jié)直腸HGIN病人的診斷準確率為93.81%［12］。目前,，臨床中應(yīng)用于診斷病變浸潤深度和黏膜情況的技術(shù)還包括高清白光內(nèi)鏡（HD-WLE）,、自體熒光成像（auto fluorescence imaging，AFI）,、細胞內(nèi)鏡（cellular endoscopy,，EC）等［13-18］。
3.3    分子生物學標記物檢測近年來,，越來越多的分子生物學標記物被用于篩查,、檢測早癌和癌變進展。例如,，Ras蛋白尤其是p21Ras參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展,，隨著從正常結(jié)直腸上皮向炎性息肉、LGIN,、HGIN和浸潤性結(jié)直腸癌進展,，其表達逐漸增加［19］。研究發(fā)現(xiàn),，在正常黏膜向結(jié)直腸癌進展過程中LINE-1低甲基化水平增高,，還可根據(jù)其對高風險與低風險腺瘤進行分層，使高風險腺瘤的錯誤分類從10%減少至2.5%［20］,。循環(huán)DNA（circulating cell-free DNA,，cfDNA），循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells,，CTCs）,，炎癥標記物，特定RNA轉(zhuǎn)錄物［如miR-31,、miR-135,、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNA）］等,，從腺瘤病變開始即釋放至循環(huán)中,。其中l(wèi)ncRNA參與結(jié)直腸癌的所有階段，包括癌前階段,。LncRNAs中包含一種結(jié)直腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物-1（colon cancer associated transcript-1,，CCAT1）,，其在所有腺瘤-癌級聯(lián)的分期中表達顯著上調(diào)［22］。1-甲基煙酰胺,、肉堿循環(huán)的代謝產(chǎn)物,、膽紅素、?；撬?、靛紅、溶血磷脂酰膽堿,、二酰甘油,、二十二碳六烯酸、脯氨酸在瘤變組織與癌變組織之間均表現(xiàn)出異常變化［22］,。TP53和20號染色體的遺傳改變發(fā)生在HGIN中,。腺瘤癌變被認為是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵第一步，而TP53失去控制可能早于腺瘤向癌的轉(zhuǎn)變,。與LGIN相比,，HGIN中的20號染色體擴增更頻繁［23］。絲氨酸肽酶抑制劑分支H成員1（SERPINH1）和脯氨酰3氫化酶1（P3H1）被確定為細胞外基質(zhì)（extracellular matrix,，ECM）組織和膠原形成的關(guān)鍵蛋白,，可能在HGIN癌變中發(fā)揮核心作用［24］。FcGBP,、CLCA1,、ADH1C、COL1A1,、ZG16基因可能是促進腺瘤向腺癌進展的關(guān)鍵生物標記物,。這些基因中，對ETV4基因進一步研究發(fā)現(xiàn),，其可影響結(jié)直腸癌細胞系的增殖和遷移,，表明ETV4可能是腺癌生物標記物［25］。研究發(fā)現(xiàn),，正常結(jié)腸黏膜中ZESTE基因同源物2增強子（EZH2）為弱表達,，LGIN病人中表達增加，HGIN病人中達到峰值,，而在浸潤性CRC病人中表達降低［26］,。作為基于上述相關(guān)蛋白和基因變化，作為非侵入檢查的液體活檢對臨床診斷HGIN具有一定的指導意義,，為后續(xù)診斷治療提供了新思路,。
3.4    其他檢查（1）糞便隱血試驗：對結(jié)直腸HGIN診斷陽性率較低，可作為普通篩查。（2）多靶點糞便DNA檢測（mt-sDNA）：對結(jié)直腸癌和HGIN診斷敏感度較高［27］,。（3）人工智能輔助：有助于減少檢查者主觀因素導致的誤診,、漏診。因各檢查項目的原理不同,，敏感度,、特異度并不平衡,，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇診斷準確率較高的檢查［19］,。

4 HGIN術(shù)前與術(shù)后病理診斷差異原因分析

內(nèi)鏡下取材的數(shù)量、大小,、位置,、深淺以及完整程度均將直接影響結(jié)果。如選擇通過內(nèi)鏡直接破壞病灶組織達到治愈目的,，既無法進行病理診斷,，又不能明確病灶是否得到完整切除。劉蔚等［28］報道76例經(jīng)結(jié)腸鏡活檢診斷為HGIN的病例,，術(shù)后病理檢查符合率僅為21.1%,，浸潤癌占78.9%，術(shù)前,、術(shù)后病理診斷差異較大,。影響術(shù)前與術(shù)后結(jié)果不一致的原因可能有：（1）檢查設(shè)備。（2）內(nèi)鏡科醫(yī)生操作的專業(yè)程度,。（3）內(nèi)鏡取材水平,。取材數(shù)量越多、越完整,、越深,，越容易發(fā)現(xiàn)浸潤癌，而盲目增加取材次數(shù),、深度,，會增加出血、穿孔的風險,。（4）病人的配合程度,。（5）病理科醫(yī)生的診斷水平。（6）臨床醫(yī)生對疾病診斷的綜合能力,。通過臨床經(jīng)驗和詢問病史,，能否根據(jù)主要的特征以及輔助檢查對可能誤診的病人重新取材。

5 HGIN的治療

結(jié)直腸HGIN的治療方法包括內(nèi)鏡下切除和外科手術(shù)治療,。通常認為,，黏膜下淺層浸潤（浸潤深度≤1 mm）是內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證；而黏膜下深層浸潤（浸潤深度＞1 mm），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤的風險,，應(yīng)綜合其他診斷信息,，判斷是否追加手術(shù)擴大切除范圍，以達到根治效果［29］,。因此,，建議在治療前明確浸潤深度和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前,，常見的內(nèi)鏡下治療方法包括：高頻電圈套息肉切除術(shù),、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）,、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection,，ESD）、聯(lián)合治療［EMR+氬離子凝固術(shù)（argonplasma coagulation,，APC）,、EMR+熱活檢、高頻電圈套器+APC等］,。內(nèi)鏡下治療追加手術(shù)指征：（1）邊緣或基底陽性,。（2）黏膜下深度浸潤、脈管浸潤,。（3）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。（4）病理分化類型較差（如印戒細胞癌、黏液腺癌等）,。（5）腫瘤出芽Bd2,、3級。EMR的整塊切除率約為85%,，完全切除率為68.6%~86%,；ESD的整塊切除率為88%~98.3%，完全切除率為89%~92%,。ESD較EMR具有更高的整塊切除率與完全切除率,，而分片切除是導致HGIN進展和復發(fā)的原因之一。目前,，ESD是內(nèi)鏡操作中最具技術(shù)性的手術(shù)之一,，但在臨床實踐中并未大量使用。ESD存在發(fā)生出血,、穿孔等風險,，延遲出血、術(shù)中穿孔和延遲穿孔的發(fā)生率分別為3.7%,、3.4%和0.4%,，同樣面臨著二次手術(shù)的風險［30］,。因此，應(yīng)謹慎選擇治療方法,，不應(yīng)過度追求內(nèi)鏡治療［21］,。當病人存在明顯的黏膜下浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、脈管浸潤和內(nèi)鏡下治療禁忌證時,，則須選擇外科手術(shù)治療。對于結(jié)直腸腹膜腔內(nèi)部分,，局部切除或局段切除可以完成HGIN局部腸壁全層的切除,，甚至切除D1淋巴結(jié)；而對于腹膜腔外部分的直腸肛管,，經(jīng)肛微創(chuàng)手術(shù)（transanal minimally invasive surgery,，TAMIS）在HGIN的全層局部切除,，甚至在低危T1期腫瘤的局部切除治療中均獲得了良好的治療效果與預后［31］,。而經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)（transanal total mesorectal excision，taTME）的開展也為局部根治性手術(shù)提供了更多的選擇,。
臨床中應(yīng)嚴格掌握HGIN的診斷原則,，正確選擇對病人最有利的治療方法。尤其對于低位直腸HGIN診斷,，因涉及是否保留肛門括約肌,，將嚴重影響病人治療后的生活質(zhì)量。Paulina等［32］認為,，腫物直徑＞20 mm且有重度不典型增生是發(fā)生癌變的獨立危險因素之一,。例如：腸鏡下形態(tài)高度疑癌；伴有典型便血,、排便習慣改變（尤其出現(xiàn)消瘦）,；絨毛狀腺瘤合并癌胚抗原（CEA）或CA19-9增高；腫瘤直徑＞2 cm（尤其是＞3 cm）等危險因素,，建議行積極的手術(shù)治療,。
綜上所述，隨著新概念的提出,，對內(nèi)鏡科,、病理科以及外科醫(yī)師專業(yè)技術(shù)上有了更高的要求，同時帶來挑戰(zhàn)與思考,。對于結(jié)直腸HIGN,，須結(jié)合腫瘤的部位、大小,、形態(tài),、檢查結(jié)果等多方面因素綜合評估后再行進一步治療。采用多學科綜合治療協(xié)作組（MDT）模式進行評估和制定治療策略，可以顯著提高晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移病人的生存率,。

參考文獻

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（2023-05-02收稿 2023-06-27修回）

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