在錯配修復和/或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(dMMR/MSI)缺陷的轉移性結直腸癌(mCRC)二線治療中,，檢查點抑制劑是否優(yōu)于化療呢? 這個問題如今得到了解答,，其研究成果刊登在了本期JAMA腫瘤學雜志上。在這項包括122例患者的2期隨機臨床試驗中,，阿維魯單抗(抗程序性細胞死亡配體1抗體)與顯著優(yōu)于標準二線治療的無進展生存期和疾病控制持續(xù)時間相關,。此外，阿維魯單抗在dMMR/MSI mCRC二線治療中具有良好的安全性,。下面,，就讓我們通過本次試驗來深入了解以下dMMR/MSI缺陷的結直腸癌的免疫治療以及化療的現況如何吧。

免疫檢查點的激活是人類腫瘤逃避免疫監(jiān)視而進展和擴散的重要機制,。程序性細胞死亡受體1 (PD-1)和程序性細胞死亡配體1 (PD-L1)軸是這些免疫檢查點中描述最多的例子之一,。阻斷PD-1-PD-L1軸是在過去10年中出現的，對于越來越多的惡性腫瘤而言,，它是一種非常有希望的治療方案,。盡管如此，迄今為止在未經選擇的轉移性結直腸癌(mCRC)患者中取得成功的報道很少,，但對CRC標本進行了第一次對腫瘤免疫微環(huán)境的復雜分析,，得出了免疫環(huán)境對患者結局有關鍵影響的結論。

約15%的crc存在DNA錯配修復(dMMR)系統(tǒng)缺陷,，從而導致基因不穩(wěn)定狀態(tài),，也稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)。MMR基因的失活是由于Lynch綜合征的生殖細胞系突變或散發(fā)病例的體細胞失活,。這一缺陷導致了高腫瘤突變負荷和幾種新抗原的產生,，這些新抗原驅動了高抗腫瘤免疫應答和大量強PD-L1表達的腫瘤浸潤淋巴細胞。在mCRC中,，dMMR/MSI狀態(tài)的發(fā)生率為4% ~ 7%,，并且可能與對氟嘧啶的化療耐藥和特定結局相關。

免疫檢查點抑制劑(ICI)抗pd -1和抗pd - l1單克隆抗體(mab)的首次結果提示,，dMMR/MSI mCRC患者接受這些治療后生存期延長,。最近，一項針對dMMR/MSI mCRC的隨機臨床試驗證實了這些令人鼓舞的結果，該試驗比較了一線抗pd -1帕博利珠單抗與一線標準治療(SOC)化療(聯(lián)用或不聯(lián)用靶向治療)與化療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療相比,，帕博利珠單抗使PFS有臨床意義和統(tǒng)計學顯著改善(中位時間,，16.5個月vs 8.2個月)，且與較少的治療相關不良事件和改善患者生活質量相關,。

有研究者認為,，對于未接受帕博利珠單抗一線治療的dMMR/MSI mCRC患者，免疫檢查點抑制劑可能是二線治療的選擇,，其療效和耐受性優(yōu)于目前的標準治療,。只有一項隨機臨床試驗表明，在錯配修復和/或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(dMMR/MSI)缺陷的轉移性結直腸癌(mCRC)患者中,，免疫檢查點抑制劑在一線治療中具有優(yōu)越性,。

阿維魯單抗是一種抗pd - l1單抗，最近已在多種腫瘤類型中進行了評估,，結果有前景,，具有顯著療效和可接受的安全性。目前尚無在dMMR/MSI mCRC二線治療中比較這些ICIs與SOC療效的數據,。SAMCO-PRODIGE 54(消化腫瘤研究中心,，Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive)試驗在既往未接受過免疫治療，并且標準一線治療失敗的dMMR/MSI mCRC患者中,，與標準二線治療相比,，評估了阿維魯單抗作為二線治療的療效和安全性。

化療可能會中斷免疫耐受機制,，從而增強癌細胞的免疫原,，基于這一理性，研究者設計了幾項試驗來研究化療和免疫治療之間的關聯(lián),。然而迄今為止,，聯(lián)合免疫治療和化療在MSS mCRC患者中未獲得有臨床意義的結果，因此該策略目前尚不能用于臨床實踐,。

在臨床前模型中,，在pMMR/MSS CRC細胞中，免疫療法和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的聯(lián)合治療似乎增加了新抗原的產生,，從而誘導免疫介導的細胞死亡,。迄今為止，大多數研究免疫治療聯(lián)合TKI治療MSS mCRC的臨床試驗未能顯示出有臨床意義的結果,，部分原因可能是對重度難治性mCRC MSS患者的選擇較差。這些陰性結果凸顯出研究者迫切需要更好地了解免疫耐藥的潛在機制和不同藥物之間的協(xié)同作用,。

抗血管生成的貝伐珠單抗似乎可增強樹突狀細胞的功能,，促進CD8+淋巴細胞浸潤到腫瘤中，并降低treg的功能。隨后開展了重要研究 VEGF抑制劑和免疫治療的雙聯(lián)療法已在許多不同的惡性腫瘤中進行了廣泛評估,，但在crc中未獲得令人振奮的結果,。

已經探索了聯(lián)合阻斷和免疫治療策略以克服免疫耐藥。在一項1期研究中,，帕博利珠單抗和抗lag3抗體favezelimab聯(lián)合治療既往接受過治療的MSS mCRC患者顯示,，中位OS為8.3個月，中位PFS為2.1個月,。89例接受聯(lián)合阻斷治療的患者中,，4例部分緩解，1例完全緩解,。中位緩解持續(xù)時間為10.6個月(范圍5.6 ~ 12.7個月,。雖然免疫檢查點抑制劑阻斷聯(lián)合治療的效果尚未顯示出與dMMR/MSI聯(lián)合治療同樣有效，但新型聯(lián)合治療在MSS和mCRC中也顯示出有前景的活性,，尤其是在經過精心選擇的無肝轉移患者中,。因此，大型3期試驗正在進行中,，研究者熱切期待結果,。

JAMA Oncology：SAMCO-PRODIGE 54試驗方案

SAMCO-PRODIGE 54試驗是2018年4月24日至2021年4月29日在法國49個研究中心開展的一項全國性開放標簽2期隨機臨床試驗。納入標準一線治療期間發(fā)生疾病進展的dMMR/MSI mCRC患者,?；颊弑浑S機分配接受每2周1次的標準二線治療或阿維魯單抗治療，直至出現疾病進展,、不可接受的毒性作用或患者拒絕治療,。

主要結局和指標主要終點是研究者在接受了至少1劑治療，且已確認dMMR和MSI狀態(tài)的mCRC患者(改良意向治療[mITT]人群)中根據RECIST(《實體瘤療效評價標準》,，Response Evaluation Criteria in Solid tumors) 1.1版評估的PFS,。

試驗結果與結論

結果共納入122例患者。中位年齡為66 (IQR, 56 ~ 76)歲,，65例患者(53.3%)為女性,，100例(82.0%)腫瘤位于右側，52例(42.6%)腫瘤有BRAF v600e突變,。治療組間患者和腫瘤特征無差異,。兩組均未發(fā)現新的安全性問題，avelumab組至少3級的治療相關不良事件少于化療組(20[31.7%]對34 [53.1%];p = 0.02),。中位隨訪33.3個月(95% CI, 28.3 ~ 34.8)后,，在PFS方面，阿維魯單抗優(yōu)于化療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物(在無進展患者中,，15[24.6%]對5 [8.2%];p =0 .03),。在avelumab組和對照組中,，12個月時的PFS率分別為31.2% (95% CI, 20.1% ~ 42.9%)和19.4% (95% CI, 10.6% ~ 30.2%)， 18個月時的PFS率分別為27.4% (95% CI, 16.8% ~ 39.0%)和9.1% (95% CI, 3.2% ~ 18.8%),。兩組的客觀緩解率相似(18[29.5%]對16 [26.2%];p = 0.45),。在達到疾病控制的患者中，avelumab組18例(75.7%)和對照組9例(19.1%)在18個月時仍達到疾病控制,。

SAMCO-PRODIGE 54 2期隨機臨床試驗顯示,，在dMMR/MSI mCRC患者中，阿維魯單抗二線治療的PFS和疾病控制時間優(yōu)于標準二線治療,，且具有良好的安全性,。

試驗結果為dMMR/MSI mCRC帶來了哪些意義？

在這項2期隨機臨床試驗中,，在dMMR/MSI mCRC患者中,，阿維魯單抗二線治療在PFS方面優(yōu)于化療(聯(lián)用或不聯(lián)用靶向藥物)。這一結果與之前關于ICI在不同治療線中對dMMR/MSI mCRC療效的報道一致,。這是針對這一特定人群的第二項隨機研究本試驗還提供了dMMR/MSI mCRC患者二線治療中單獨化療或者化療聯(lián)合抗血管生成或抗表皮生長因子受體藥物的PFS的前瞻性數據.這與之前發(fā)表的數據一致,，甚至優(yōu)于之前發(fā)表的數據，這些數據提示化療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物對這些特定的mCRC患者的二線治療有效,。

如前所述,，大多數crc具有微衛(wèi)星穩(wěn)定性的特征，因此,，由于其臨床意義,，已進行了幾次“免疫”冷腫瘤的嘗試。不幸的是,，目前還不清楚最佳策略可能是什么,，研究者希望通過這次審查強調哪些策略似乎更有希望，值得進行下去,。

雖然帕博利珠單抗通常被用作一線治療,，但仍有患者事先未接受MMR IHC或MSI狀態(tài)檢測，因此接受了標準一線化療方案(聯(lián)用或不聯(lián)用靶向藥物)治療,，并且在接受不含ICI的一線治療后被轉診至專家中心,。這項隨機臨床試驗的結果表明，在此類患者中,，與化療相比,，阿維魯單抗顯著延長了PFS，并且減少了與治療相關的不良事件,，因此在此類患者中使用ici而非標準二線治療是合理的,。