KRAS 是結(jié)直腸癌（CRC）常見(jiàn)的突變基因,，但長(zhǎng)期面臨「有靶無(wú)藥」的困境,。臨床研究數(shù)據(jù)支持聯(lián)合 MEK 抑制劑和 PI3K 抑制劑治療晚期 CRC 提高療效并避免耐藥。還有一些研究探索免疫治療與這些靶向抑制劑聯(lián)合的效果,。近期 AACR 發(fā)表的一篇綜述對(duì)目前 RAS CRC 的研究進(jìn)行了匯總,。KRAS 突變（mt KRAS）是迄今為止已知的最主要的原癌基因突變之一，在結(jié)直腸癌（CRC）中的發(fā)生率約為 60%,。目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為轉(zhuǎn)移性 CRC 患者使用 MEK 抑制劑聯(lián)合任一 PI3K 抑制劑提供了支持,，該方案可避免產(chǎn)生耐藥性并且療效優(yōu)于單藥治療。對(duì)于后線治療選擇有限的患者,，也有臨床研究在評(píng)估免疫治療聯(lián)合不同途徑抑制劑的療效,。這篇綜述討論了針對(duì) KRAS 突變直接或間接治療的方法及臨床研究。KRAS 表面相對(duì)平滑,，難以結(jié)合小分子藥物,。近年來(lái)對(duì) KRAS 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的新見(jiàn)解揭示了靶向替代激活 Ras 的可能性。2013 年,，Ostrem 及其同事首次發(fā)現(xiàn)了選擇性靶向 KRAS G12C 突變中 12-半胱氨酸而不抑制野生型 KRAS 的化合物,。這些化合物通過(guò)結(jié)合到核苷酸結(jié)合位點(diǎn)附近的口袋并防止 GTP 再?gòu)?fù)極，將 mt KRAS G12C 鎖定在其非活性 GDP 結(jié)合狀態(tài),。類似的直接靶向方法促使了 adagrasib,、ARS-1620、ARS-853,、SML-8-73-1 和 sotorasib 的開(kāi)發(fā),，它們作為 KRAS G12C 等位基因特異性抑制劑，具有良好的治療潛力,。相關(guān)臨床研究見(jiàn)表 1,。表 1 直接針對(duì) KRAS 突變靶向治療結(jié)直腸癌的臨床研究主要包括三類：選擇性異構(gòu)體、pan-PI3K 抑制劑和雙重 pan-PI3K 抑制劑,。許多 PI3K 選擇異構(gòu)體（p110α,，β，δ，γ）抑制劑治療晚期實(shí)體瘤,、血液惡性腫瘤及淋巴瘤的臨床研究正在進(jìn)行中,。由于血液細(xì)胞限制性表達(dá) p110δ 和 p110γ，因此與實(shí)體瘤相比,，e PI3Kδ 和 PI3Kγ 選擇性異構(gòu)體抑制劑在血液系統(tǒng)惡行腫瘤中療效更為顯著,。近期研究顯示抑制 p110α 或 p110β 可以導(dǎo)致 PI3K 信號(hào)再激活，因此會(huì)限制藥物的臨床療效,。這些證據(jù)支持 pan-PI3K 抑制劑或聯(lián)合使用 PI3Kα 和 PI3Kβ 才能更好的抑制 PI3K 通路,。pan-PI3K 抑制劑可以靶向 I 型 PI3K 激酶四種異構(gòu)體（α, β, 214 δ, γ）。這類藥物的主要缺陷在于廣泛的藥物相關(guān)不良反應(yīng),，包括厭食,、疲勞、惡心和高血糖,，限制了藥物的使用劑量,。雙重 PI3K-mTOR 抑制劑可以更有效的關(guān)閉 PI3K-AKT-mTOR 通路并導(dǎo)致腫瘤退縮。雖然雙重 PI3K-mTOR 抑制劑的臨床前數(shù)據(jù)及體外實(shí)驗(yàn)顯示出很好的抑制腫瘤作用,，但臨床效果令人不甚滿意,。大部分 AKT 抑制劑通過(guò)干擾 ATP 或部分結(jié)合于 ATP 結(jié)合位點(diǎn)阻斷 AKT 1、2,、3,。雖然預(yù)計(jì) AKT 的靶向選擇性高于 PI3K 抑制劑，但臨床結(jié)果并不令人滿意,。AKT 抑制劑的副作用包括嚴(yán)重皮疹和高血糖,。一些藥物在 II/III 期研究中沒(méi)有顯示出臨床獲益。Enzastaurin 治療大腸癌的兩個(gè) II 期臨床試驗(yàn)（NCT00192114 和 NCT00437268）已完成,，結(jié)果尚待公布,。 阿斯利康開(kāi)發(fā)的 Capivasertib 在體內(nèi)試驗(yàn)中顯示可以抑制所有 AKT 異構(gòu)體和 AGC 家族激酶。 Davies 及其同事報(bào)道 wt-RAS,、PI3KCA 或 PTEN 突變細(xì)胞系對(duì) capivasertib 敏感,。Capivasertib 在實(shí)體瘤患者中的 I 期試驗(yàn)（NCT01353781）顯示間歇給藥具有抗腫瘤活性，目前正在進(jìn)行 II 期聯(lián)合治療研究（NCT02576444）,。
大部分 mTOR 抑制劑單藥治療 mCRC 患者的研究沒(méi)有顯示出臨床獲益?？赡芘c elF4E 結(jié)合蛋白 1 激酶導(dǎo)致的耐藥有關(guān),。聯(lián)合上游受體抑制劑成為研究焦點(diǎn)。I/II 期臨床研究顯示 everolimus 聯(lián)合改良 FOLFOX-6 貝伐珠單抗一線治療 mCRC 患者,，96% 的患者 PFS 超過(guò) 6 個(gè)月 (NCT01047293),。多中心 II 期研究 (NCT01058655) 顯示 everolimus 聯(lián)合另一類 VEGF 抑制劑 tivozanib 耐受性良好。Everolimus 聯(lián)合伊利替康和西妥昔單抗已顯示出對(duì)復(fù)發(fā)的 KRAS 野生型 mCRC 患者的獲益 (NCT00478634 & NCT00522665)。一代 BRAF 抑制劑靶點(diǎn)為 BRAF 激酶區(qū),，包括 vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, 和 sorafenib 均對(duì) BRAFV600E mCRC 患者進(jìn)行過(guò)嘗試,。Vemurafenib 單藥效果欠佳，聯(lián)合治療可以提高療效,，上海長(zhǎng)征醫(yī)院目前正在招募進(jìn)展期 BRAFV600E mCRC 患者,，評(píng)估 vemurafenib 西妥昔單抗 FOLFIRI 的療效（NCT03727763）。 Dabrafenib 聯(lián)合帕妥珠單抗及 MEK1/2 抑制劑 trametinib 的研究顯示出抗腫瘤活性,。 Encorafenib 正在進(jìn)行多項(xiàng) III 期研究,，包括與納武利尤單抗，西妥昔單抗,，MEK 抑制劑 (binimetinib), PI3Ka 抑制劑 (alpelisib), 細(xì)胞毒藥物 (5-FU, 貝伐珠單抗,，卡培他濱，伊立替康,，亞葉酸鈣,，奧沙利鉑) 的聯(lián)合治療，前景光明,。
目前最具前景的 MEK 抑制劑是 binimetinib 和 trametinib,， II/III 期臨床研究正在進(jìn)行中。ERK 抑制劑 RAF 和 MEK 藥物的耐藥與 ERK1/2 再活化有關(guān),，因此阻斷 ERK1/2 可以克服上游 RAF 和 MEK 抑制劑的耐藥問(wèn)題,。但是目前仍不清楚 ERK 抑制劑的療效是否優(yōu)于 MEK 抑制劑。ICIs 在 CRC 中的臨床獲益主要局限于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI/dMMR）患者,。該亞組約占所有 CRC 的 15%,。MSI-H CRC 的特點(diǎn)是腫瘤微環(huán)境中大量的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）和較高的免疫原性。值得注意的是,，MSI-H 患者 PD-1,、PD-L1 和 CTLA-4 表達(dá)水平較高。因此,，ICIs 阻斷 PD-1/PD-L1 及 CD80/CTLA4 可增強(qiáng) T 細(xì)胞活化并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞殺傷,。臨床前實(shí)驗(yàn)報(bào)道了 PD-1 或 PD-L1 抗體與 MEK 抑制劑聯(lián)合的協(xié)同治療效應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明這種聯(lián)合治療顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并增加腫瘤內(nèi) CD4 和 CD8 T 細(xì)胞,。 2018 年伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗或納武利尤單抗單藥批準(zhǔn)用于 MSI-H mCRC,。II 期 NICHE 及 CheckMate142 研究目前正在進(jìn)行，研究主要評(píng)價(jià)伊匹木單抗,、納武利尤單抗聯(lián)合 COX2 抑制劑 celecoxib, MEK 抑制劑 cobimetinib, 抗 CD38 抗體 daratumumab, 或抗 LAG-3 抗體 BMS 986016 對(duì)于 CRC 的療效（NCT03026140, NCT02060188）,。與此同時(shí)有研究報(bào)道，單倍劑量伊匹木單抗聯(lián)合雙倍劑量納武利尤單抗對(duì) dMMR 患者有效,。
近日,，伴隨 NCT03785249, NCT03475004, NCT03374254, NCT02563002 等研究,，帕博利珠單抗獲批用于 MSI mCRC。Le 及其同事發(fā)現(xiàn) MMR 狀態(tài)與患者帕博利珠單抗的獲益情況相關(guān)（NCT01876511）,，PFS 率為 78%,。Andre 和 Le 的研究進(jìn)一步支持帕博利珠單抗單藥治療 MSI-H CRC。但是帕博利珠單抗聯(lián)合治療對(duì)于 MMR CRC 沒(méi)有顯示臨床獲益（NCT02981524）,。另一項(xiàng) II 期研究評(píng)估了 PD-L1 抗體 Avelumab (NCT03150706) 對(duì) MSI-H 或 POLE 突變 mCRC 的療效,。Atezolizumab 單抗治療 dMMR/MSI-H mCRC 也有少量研究正在進(jìn)行 (NCT02997228, NCT03866239, NCT02912559)。
到目前為止,，ICIs 在 dMMR/MSI-H 患者亞組中非常成功,，但對(duì)于 MMR CRC 患者不敏感。需要進(jìn)一步的努力來(lái)確定哪些亞組患者可以從 ICI 聯(lián)合治療中獲益,。期待 ICI 能盡快成為 dMMR mCRC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。 
圖 1 KRAS 結(jié)直腸癌靶向治療研究示意圖（圖源：參考文獻(xiàn) 1）總之， 隨著分子治療的進(jìn)步,，CRC 的治療有了很大進(jìn)展,。早期關(guān)注的焦點(diǎn)集中在開(kāi)發(fā)上游 PI3K 和 RAF 抑制劑，從而阻斷 mTOR 和 ERK 的激活,。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn) RAS 腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)動(dòng)態(tài)重組下游信號(hào)網(wǎng)絡(luò)來(lái)再活化 mTOR 和 ERK 繼而導(dǎo)致上游抑制劑的耐藥,。不同分子亞型會(huì)顯著影響 CRC 的預(yù)后及治療策略。這意味著未來(lái) CRC 臨床研究需要考慮多重耐藥機(jī)制,、不同的分子亞型,、患者預(yù)后及生物標(biāo)志物等分層因素。目前多項(xiàng)靶向抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的臨床研究正在進(jìn)行中,。? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考
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