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癌癥的發(fā)生發(fā)展,，是一個涉及細胞多重調控通路的復雜的、多步驟的過程,。隨著癌癥進展,，它們會發(fā)生細胞層面的改變，稱為上皮-間質轉化（EMT）,，這一過程與腫瘤的起始,、發(fā)展、侵襲,、轉移和對化療及免疫療法的抗性有關,。令人遺憾的是，雖然在了解EMT在癌癥中的作用及其調控機制方面已經(jīng)取得了很大的進展,，但尚未確定藥物靶向EMT的治療策略,。 2023年8月2日，國際頂尖學術期刊 Nature 同期發(fā)表了兩篇論文,，這兩項研究顯示,，一種治療性單克隆抗體NP137在小鼠模型中能夠抑制子宮內膜癌和皮膚癌腫瘤的生長和轉移。其中一項研究還報道了該藥物的首次人體臨床試驗,，展示了它對晚期子宮內膜癌個體患者的作用,，表明這一抗腫瘤策略值得進一步研究。 第一篇論文題為：Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer,，論文通訊作者來自法國里昂大學,。 第一篇論文題為：Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer,，論文通訊作者來自比利時布魯塞爾自由大學和法國里昂大學,。 腫瘤細胞通過上皮-間質轉化（EMT）失去其上皮特征，并獲得間充質特征,。這一過程是腫瘤異質性的關鍵驅動因素,，并與腫瘤的起始、進展,、轉移和抗癌治療的耐藥性有關,。因此，阻斷這一轉變的療法可能是癌癥治療的一個很有前景的研究方向,。 值得注意的是,，一種名為netrin-1的蛋白質已知在一些癌癥中表達上調,，并在腫瘤發(fā)展中有所作用。netrin-1是一種分泌蛋白,，能促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸束生長和細胞遷移,。在多種癌癥中，netrin-1顯示出促癌活力,，這被認為是由于netrin-1與其受體結合促進了細胞的生存,。 這兩項發(fā)表于 Nature 的最新研究共同表明，阻斷netrin-1可以抑制上皮細胞間質轉化,，基于此開發(fā)的治療性單克隆抗體——NP137,，在小鼠模型中能夠抑制子宮內膜癌和皮膚癌腫瘤的生長和轉移。 靶向netrin-1的治療性單克隆抗體NP137可以抑制EMT 其中一項研究中,，研究團隊發(fā)現(xiàn),，netrin-1在人類子宮內膜癌中表達上調。在該疾病的小鼠模型中,，研究團隊證明阻斷netrin-1的活性會觸發(fā)癌細胞死亡,，并抑制上皮細胞間質轉化。 基于這些發(fā)現(xiàn),，研究團隊在一項人體1期臨床試驗中調查了單克隆抗體NP137的治療潛力,，試驗包含了14名晚期子宮內膜癌患者。研究結果顯示,，9名患者在注射了NP137后觀察到了抗腫瘤反應,，其中8名患者的疾病穩(wěn)定下來，1名患者的肝轉移灶縮小超過50%,。 更重要的是,，NP137被證明是安全的，接受治療的患者沒有明顯不良反應,。此外,，在小鼠模型中，傳統(tǒng)化療藥物（卡鉑和紫杉醇）與NP137結合后,，其治療效果得到改善,。這表明，NP137聯(lián)合其他傳統(tǒng)癌癥治療藥物可以增強對癌細胞的殺傷作用,。 抗netrin-1治療可抑制人類癌細胞中的EMT 在另一項研究中,，研究團隊發(fā)現(xiàn)，netrin-1在一個表現(xiàn)為自發(fā)性EMT的皮膚鱗狀細胞癌（SCC）的原發(fā)性小鼠模型中表達上調,，NP137介導的netrin-1抑制減少了發(fā)生EMT的細胞比例,。換而言之，NP137治療可以減少癌細胞轉移的數(shù)量，同時增加了腫瘤對化療的敏感性,。 單細胞RNA測序顯示,，在對照鱗狀細胞癌中存在不同的EMT狀態(tài)，包括上皮細胞,、早期和晚期雜交EMT,，以及完整的EMT狀態(tài)。相比之下,，NP137治療可以防止癌細胞向晚期EMT狀態(tài)和持續(xù)的腫瘤上皮狀態(tài)的進展,。 靶向netrin-1可減少皮膚鱗狀細胞癌的轉移，并使腫瘤細胞對化療敏感 在EpCAM+腫瘤細胞中,，在沒有基質細胞的情況下,，netrin-1及其受體UNC5B的敲低抑制了體外EMT，并調控了一種促進腫瘤上皮狀態(tài)和限制EMT的共同基因特征,。此外,，為了評估netrin-1抑制與人類癌癥的相關性，研究團隊使用NP137治療了用A549人癌細胞系移植的小鼠,，證實netrin-1阻斷抑制了這些腫瘤異種移植物的EMT過程,。 netrin-1的藥理阻斷可抑制晚期EMT，促進上皮性腫瘤狀態(tài) 總的來說,，這兩項研究確定了一種靶向癌癥EMT的藥理學策略,，證明單克隆抗體NP137可以通過netrin-1阻斷抑制多種癌癥的上皮-間質轉化（EMT）過程，減少癌癥轉移并增強腫瘤對化療的敏感性,，為抗癌治療開辟了新的治療干預措施,。 論文鏈接： 1. https://www./articles/s41586-023-06367-z 2. https://www./articles/s41586-023-06372-2 來源：生物世界 公眾號   |
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