梁宇鵬 翻譯

重癥行者翻譯組

摘要：

除了容量不足，膿毒性休克的主要特點是炎性介質(zhì)釋放導致的血管癱瘓,。血管張力下降引起全身血管擴張導致動脈血壓下降,，從而誘發(fā)或加重器官灌注不足。因此,，升壓藥物的應用對于糾正低血壓和逆轉(zhuǎn)低血壓引起的器官灌注不足是必需的,。目前兩種升壓藥的應用得到推薦：去甲腎上腺素和血管加壓素。去甲腎上腺素是一種α-1受體激動劑,，是一線的升壓藥物,。血管加壓素則推薦在平均動脈壓不足的情況下聯(lián)合去甲腎上腺素，而非增加去甲腎上腺素的劑量來進行應用,。然而,，關(guān)于這些升壓藥物的臨床應用仍然存在一些問題。其中部分問題已經(jīng)得到了很好的回答,，部分問題沒有得到明確的答案,，還有一些問題尚未得到答案。關(guān)于去甲腎上腺素,，我們首先回顧了支持選擇去甲腎上腺素作為一線升壓藥物的論點,。其次，我們詳細介紹了在最近的文獻中發(fā)現(xiàn)的支持早期應用去甲腎上腺素的論點,。第三,，我們回顧了有關(guān)應用個體化復蘇靶點滴定去甲腎上腺素劑量問題的文獻，最后,，我們解決了在難治性休克情況下增加劑量這樣一個懸而未決的問題,。對于血管加壓素，我們回顧了將血管加壓素與去甲腎上腺素聯(lián)合應用的基本原理,。然后，我們討論了血管加壓素應用的最佳時機,。

1,、簡介

膿毒性休克是一種可存在包括低血容量、血管張力降低,、心功能障礙和微循環(huán)障礙等在內(nèi)不同機制的循環(huán)衰竭,。由于不同的治療方法針對這些不同的機制,，所以確定每種機制的嚴重程度以選擇最合適的緊急治療方案是很重要的。液體復蘇不應延遲進行,。膿毒性休克的另一個重要的搶救性治療是升壓藥物的應用,。事實上，膿毒癥期間炎癥介質(zhì)的釋放可能導致血管張力降低和對升壓藥物反應性下降,。這將導致全身血管擴張和動脈血壓下降,。當平均動脈壓(MAP)-大多數(shù)重要器官的上游壓力-降至某一臨界水平以下時，會誘發(fā)或加重器官灌注不足,。這一現(xiàn)象在膿毒性休克中的重要性已經(jīng)被提示嚴重和長期低血壓(MAP < 65 mmHg)與死亡率獨立相關(guān),，應用去甲腎上腺素糾正低血壓可以在不增加心輸出量的情況下改善腎功能并降低血乳酸水平的研究所證實。應用升壓藥物的預期益處是恢復那些血流依賴于壓力的區(qū)域的器官灌注,。另一方面,，應用升壓藥物的風險是使某些區(qū)域血管過度收縮，最終導致器官灌注和功能的惡化而非改善,。因此,，在開始使用升壓藥物之前和使用過程中，特別是在尚未達到預定的復蘇終點時,，必須考慮應用升壓藥物的獲益/風險的平衡,。在升壓藥物應用的獲益/風險平衡中，藥物的選擇非常重要,。今天,，推薦使用兩種升壓藥物，去甲腎上腺素和血管加壓素,。我們在文中,，對有關(guān)在膿毒性休克患者中應用這兩種升壓藥物時存在的一些已知的和未知的問題(表1和2)進行了總結(jié)。

2,、去甲腎上腺素

2.1為什么去甲腎上腺素是膿毒性休克治療中推薦的一線升壓藥物,？

直到20世紀末，α - 1激動劑去甲腎上腺素僅于存在多巴胺難治性休克的情況下使用,，因此,，作為最后的手段，與患者死亡率的增加天然相關(guān),。今天,，去甲腎上腺素被推薦為升壓藥物的首選。這一推薦基于一項顯示與多巴胺相比,，去甲腎上腺素減少心律失常發(fā)生的RCT和結(jié)果顯示死亡率的降低和心律失常發(fā)生率下降的Meta分析,。

2.2 去甲腎上腺素應該早期還是僅在液體復蘇完成后應用?

目前為止，有一種普遍的先入為主的觀念,，認為只有在完成液體復蘇后才應該開始去甲腎上腺素的應用,。2016-2017年為歐洲重癥醫(yī)學會(ESICM)進行的一項調(diào)查(來自47個國家的839名受訪者參與)結(jié)果顯示,，只有12%的重癥醫(yī)師在完成液體復蘇前給予給患者應用去甲腎上腺素。這一結(jié)果令人驚訝,，因：1,、膿毒性休克期間，炎癥介質(zhì)的過度釋放和內(nèi)皮功能障礙導致血管張力降低,，從而導致低血壓,，(2)單獨進行液體復蘇可能在增加心輸出量的同時進一步降低動脈張力。事實上,，輸液可能會增加存在容量反應性的患者的心輸出量,。在這種情況下，輸液可能降低全身血管阻力,。這可能與低心排血量和小動脈一氧化氮分泌后血流介導的血管舒張引起的交感神經(jīng)反應降低有關(guān),。因此，在膿毒性休克中,，在液體復蘇的同時開始應用去甲腎上腺素是合乎邏輯的,。那么，我們?nèi)绾谓忉尨蠖鄶?shù)臨床醫(yī)生不愿這樣做呢?首先,，一直有一種陳舊的觀點認為,，去甲腎上腺素可能因其血管收縮作用而加劇組織灌注不足。然而,，在膿毒性休克中沒有證據(jù)支持這種觀點,。在這個問題上，George等進行的,，在嚴重休克患者早期給予去甲腎上腺素的研究結(jié)果顯示了組織氧飽和度的顯著增加和更好的外周血管復張,。其次，在休克復蘇的起始階段,，患者通常會使用外周靜脈導管,。多年來，因擔心藥物外滲至鄰近皮下組織,，最終導致局部缺血,，臨床醫(yī)生一直不愿通過外周靜脈輸注去甲腎上腺素。然而,，最近一項對14,385例外通過外周靜脈接受去甲腎上腺素治療的患者的系統(tǒng)評價顯示,，藥物外滲非常少見(5例)，并且不需要特殊的手術(shù)或藥物治療,。因此,，最新的拯救膿毒癥運動(SSC)指南建議盡早通過外周靜脈使用去甲腎上腺素來糾正低血壓，而不是延遲到直至中心靜脈通路得到建立以后,。同時,，基于對外滲病例報告的系統(tǒng)評價，SSC專家指出,，短時間內(nèi)(<6小時)在靠近肘窩,，位置良好的外周靜脈中應用去甲腎上腺素不太可能引起局部組織損傷。值得注意的是,，34名ESICM專家對在完成液體復蘇前使用去甲腎上腺素達成了合理共識(70-80%專家同意),，這一結(jié)果與非專家受訪者的意見不一致。在不久的將來,，重癥醫(yī)師之間的立場可能會更加接近,，首先是由于最近推薦使用臨時外周導管進行藥物輸注(見上文)，其次是由于發(fā)表了支持在感染性休克中早期應用去甲腎上腺素的研究(見下文),。

毋庸置疑,，危及生命的低血壓需要應用血管活性藥進行緊急糾正。雖然危及生命的低血壓沒有明確的定義,，但數(shù)據(jù)顯示,，MAP低于65 mmHg與死亡率增加相關(guān)，并且有共識建議初始目標MAP至少為65 mmHg,。值得注意的是,，沒有任何心血管合并癥的受試者的正常MAP約為90 mmHg。我們知道MAP主要取決于心輸出量和全身血管阻力,，因此MAP < 65 mmHg必然與低全身血管阻力或低心輸出量相關(guān),，且血管張力代償性增加不足。在這兩種情況下,，如果不使用升壓藥物,，將很難迅速達到65 mmHg以上的MAP。因此,，在膿毒癥患者中,，如果MAP < 65 mmHg伴有休克跡象，應在完成液體復蘇前給予去甲腎上腺素,。低血壓越嚴重,，應越緊急給予去甲腎上腺素。如果有疑問,，一個簡單的方法是看動脈舒張壓(DAP),，它是血管張力的一個很好的標志。在低DAP(例如,，低于40 mmHg)的情況下,，血管張力被認為是非常低的，特別是在心動過速的情況下，因此開始使用去甲腎上腺素是一種合理的治療選擇,，無論已經(jīng)給予的液體量是多少,。

除α - 1激動劑對動脈張力的作用外，早期應用去甲腎上腺素可增加心臟前負荷和收縮力這兩種不同的作用增加心輸出量,。首先,，它可以通過靜脈血從非張力容量部分重新分配到張力容量部分，從而增加平均體循環(huán)壓(靜脈回流的上游壓力),，從而降低靜脈容量(α1-激動劑效應),。在液體中加入去甲腎上腺素可增強液體對平均體循環(huán)壓的影響，從而增加心輸出量,。其次,，去甲腎上腺素通過作用于心肌β1受體而增加心臟收縮力，而心肌β1受體在早期可能尚未下調(diào),。去甲腎上腺素的另一個潛在的肌力作用涉及其α - 1激動劑作用,，它可以提高動脈張力，即左心室灌注的上游壓力,。這對冠狀動脈疾病患者可能很重要,。此外，聯(lián)合去甲腎上腺素可改善心室-動脈耦合,。

另一個支持早期應用去甲腎上腺素的原因是減少液體的輸注量,，這可能會防止液體過負荷及其對器官功能的有害影響，并最終影響預后,。最后,，觀察性和隨機對照研究表明，早期給藥去甲腎上腺素與預后的改善相關(guān),。

2.3 去甲腎上腺素的劑量應該如何調(diào)整?

滴定去甲腎上腺素劑量的MAP目標是一致的,，通常推薦至少65 mmHg作為初始目標。低于此值,，多器官灌注不足的風險高,，死亡率增加。然而,，關(guān)于MAP的最佳目標存在爭議,。每位患者的最佳MAP目標是否應該略高于65 mmHg(例如，65 - 70 mmHg),，還是應該在某些類別的患者中處于更高的范圍?將MAP維持在65-70 mmHg范圍內(nèi)的優(yōu)點是避免甲腎上腺素的過量及其潛在的不良反應,。另一方面，在一些患者中,，（65mmHg的MAP）不能達到器官血流依賴于壓力的臨界值,。一些有關(guān)人類膿毒性休克的研究結(jié)果顯示，將MAP升高至65 mmHg以上對器官血流或微循環(huán)變量沒有益處。另外的一些研究則發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)果,， 75或85 mmHg與65 mmHg相比,，外周灌注或氧合更好。一項比較膿毒性休克患者低(65-70 mmHg)與高(80-85 mmHg) MAP目標的大型多中心隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),，死亡率沒有差異,。然而,，心房顫動在高MAP目標組發(fā)生率更高(7% vs. 3%),。值得注意的是，在研究的大部分時間里,，低MAP目標組觀察到的MAP在70到75毫米汞柱之間,。同樣，高MAP目標組觀察到的MAP常>85 mmHg,。另一項針對65歲及以上接受升壓藥物治療血管擴張性低血壓的患者的多中心隨機對照試驗顯示,，旨在將MAP維持在60至65毫米汞柱之間的策略(稱為允許性低血壓)與常規(guī)治療的結(jié)果沒有差異。值得注意的是,，在該研究中,，隨機化時容許性低血壓組的MAP已經(jīng)高于60-65 mmHg (MAP中值:69 mmHg)，隨機化后兩組的MAP中值沒有太大差異(容許性低血壓組為67 mmHg,，常規(guī)治療組為73 mmHg),。此外，30%的患者接受了間羥胺,，這是一種不推薦用于感染性休克的血管加壓藥,。這兩項大型隨機對照試驗顯示MAP“低”和“高”目標之間沒有明顯差異，但存在一定局限性,。首先,，如上所述，兩臂之間觀察到的目標距離太近,，無法預期不同的結(jié)果,。其次，設(shè)計原因,，這些研究無法明確回答這個問題,，因為一些隨機分配在低目標組的患者可以通過根據(jù)高目標策略進行處理而得到更多獲益，反之亦然,。任何情況下,，這些試驗的結(jié)果都不能被解釋為支持在每個患者中實現(xiàn)最低MAP目標，而令人驚訝的是最新的SSC指南提出了這一建議,。目前,，建議根據(jù)某些具體因素對MAP目標進行個性化調(diào)整，而非為每位患者設(shè)定固定的MAP目標。例如,，在慢性高血壓患者中,，器官血流依賴于器官灌注壓的臨界MAP應高于非慢性高血壓患者。因此,，在慢性高血壓患者中,，MAP目標理論上可能高于65 mmHg。所以,，在Asfar等的研究中在觀察到了在被分配到高MAP目標亞組的慢性高血壓患者腎功能方面的獲益,。這也在最近的Meta分析中得到了證實。另外,，器官灌注壓力不僅依賴于MAP作為上游的灌注壓力,，還依賴于下游灌注壓力。如果下游灌注壓力升高,，即使MAP高于65 mmHg,，器官灌注壓力也可能不足。這可能發(fā)生在腹腔內(nèi)高壓或中心靜脈壓(CVP)升高的情況下,。在這方面,，Ostermann等人報道了平均灌注壓(MPP = MAP?CVP)，而不僅僅是MAP,，與急性腎損傷的進展獨立相關(guān),。并且，該研究發(fā)現(xiàn)MPP的臨界值為60mmHg,。此外,，研究表明CVP的升高與舌下區(qū)域微血管流量的降低相關(guān)。在CVP升高的情況下,，最好的選擇是盡可能降低CVP,。如果降低CVP不可行，則可選擇增加MAP目標以確保MPP > 60 mmHg

2.4. 我們應該在難治性低血壓的患者中增加去甲腎上腺素的劑量嗎?

血管平滑肌對升壓藥物,，尤其是α-1受體激動劑反應性的降低是膿毒性休克的一個標志,。在嚴重的情況下，常規(guī)劑量的去甲腎上腺素可能無法完全恢復動脈張力,。當膿毒癥的感染源沒有得到很好的控制時,，就可能出現(xiàn)這種情況，必須進行感染源的篩查,。此外,，有三個選擇:(1)繼續(xù)增加去甲腎上腺素的劑量，(2)靜脈應用氫化可的松,，或(3)添加另一種升壓藥物,。持續(xù)增加去甲腎上腺素的劑量會將患者暴露于包括心肌細胞損傷,，敗血癥相關(guān)免疫調(diào)節(jié)的改變，以及腸系膜,、肢體和手指缺血在內(nèi)的嚴重不良反應的風險中,。病情最嚴重的患者更容易發(fā)生嚴重的不良事件?；仡櫺詳?shù)據(jù)顯示,，接受超過1μg/kg/min的去甲腎上腺素與高死亡風險相關(guān)，盡管也有相互矛盾的結(jié)果報道,。最近的數(shù)據(jù)顯示,，即使在調(diào)整患者基線特征和嚴重程度評分后，隨著休克發(fā)生前24小時內(nèi)最大去甲腎上腺素劑量的增加,，住院死亡率也會急劇持續(xù)上升,。因此，不再推薦在不嘗試其他藥物選擇的情況下選擇增加去甲腎上腺素劑量,。應用氫化可的松是一個合理的替代選擇。現(xiàn)在建議在開始（處理休克）后至少4小時以≥0.25 mcg/kg/min的劑量應用氫化可的松,。氫化可的松的預期優(yōu)勢是增強去甲腎上腺素對血管α - 1受體的血管收縮作用,。這會提升MAP，尤其是在腎上腺儲備受損的情況下,。先前的數(shù)據(jù)顯示,，與安慰劑相比，氫化可的松的休克逆轉(zhuǎn)效果更快,。另一種選擇是使用第二種升壓藥物,。SSC建議加用血管加壓素，而不是增加去甲腎上腺素的劑量,。

3.血管加壓素

3.1 在某些感染性休克患者中,，去甲腎上腺素聯(lián)合血管加壓素的理由是什么？

血管加壓素(arginine-vasopressin, AVP,，又稱“抗利尿激素”ADH)是垂體后腺釋放的一種天然激素,。血管加壓素激素在膿毒性休克患者中的應用基于病理生理機制和臨床數(shù)據(jù)。血管加壓素與位于血管平滑肌細胞上的V1a受體結(jié)合后可誘導血管收縮,。在膿毒性休克患者中,，循環(huán)中的血管加壓素的水平顯著低于此種血壓狀態(tài)下的預期血管加壓素水平。由于膿毒性休克狀態(tài)下循環(huán)中的內(nèi)源性血管加壓素的相對缺乏,，外源性血管加壓素的補充是有意義的,。外源性血管加壓素可以降低對去甲腎上腺素的需要量，因此可以預防與β受體激動劑相關(guān)的包括免疫宿主對敗血癥反應的失調(diào)和心肌毒性在內(nèi)的不良事件的發(fā)生,。事實上,，過量的兒茶酚胺可引起交感神經(jīng)過度刺激,，對心臟造成有害的，包括舒張功能受損,、心動過速和心動過速,、心肌缺血、昏迷,、細胞凋亡和壞死在內(nèi)的影響,。此外，與去甲腎上腺素增加入球和出球腎小球動脈的阻力不同,，加壓素只增加出球小動脈的阻力,。甚至有可能通過激活V2受體舒張腎小球入球小動脈。這兩種作用都可能增加腎小球壓力和血流,。因此,，在一項比較去甲腎上腺素和血管加壓素治療嚴重膿毒性休克的隨機雙盲研究中，只有血管加壓素與尿量的增加和肌酐清除率的上升相關(guān),，這些影響與MAP或心輸出量的增加無關(guān),。VANISH試驗比較了膿毒性休克患者單獨使用去甲腎上腺素和休克發(fā)生后最多6小時內(nèi)早期使用去甲腎上腺素加血管加壓素的區(qū)別。早期應用血管加壓素不會增加無腎功能衰竭天數(shù),，兩組之間的死亡率相似,。然而，使用血管加壓素的患者接受腎臟替代治療的比例較低,。一項針對4項隨機對照試驗的個體患者數(shù)據(jù)薈萃分析證實,，在腎臟替代治療需求方面，血管加壓素聯(lián)合去甲腎上腺素優(yōu)于單用去甲腎上腺素,。雖然該薈萃分析未顯示28天死亡率有任何差異,，但在基線腎功能正常的患者中，血管加壓素治療后90天死亡率較低,，這一結(jié)果有待證實,。

3.2 膿毒性休克患者應用血管加壓素的最佳時機?

加用血管加壓素而非增加去甲腎上腺素的劑量是SSC的弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù),。這可以通過沒有一項在膿毒性休克患者中比較抗利尿激素聯(lián)合去甲腎上腺素與單用去甲腎上腺素的隨機對照試驗顯示生存獲益這一事實來解釋,。然而，在血管加壓素與膿毒性休克試驗(VASST)中,，在預期定義的較輕膿毒性休克層(隨機分組時接受去甲腎上腺素<15μg/min劑量的患者)中,，血管加壓素組28天的死亡率低于安慰劑組(26.5% vs. 35.7%， p = 0.05),。這一結(jié)果需要在進一步的隨機對照試驗中得到證實,，表明升壓藥物不應再被視為一種挽救性升壓藥物治療。最近的一些數(shù)據(jù)也表明,，不延遲應用血管加壓素是合理的,。在對一項回顧性研究進行的多變量分析中,，開始應用血管加壓素時，接受去甲腎上腺素當量劑量高達60μg/min的患者,，住院死亡率每增加10μg/min增加20.7%,。當去甲腎上腺素當量劑量超過60μg/min時，未檢測到相關(guān)性,。血管加壓素開始應用的時間與乳酸濃度之間也存在顯著的相互作用(p = 0.02),，與住院死亡率相關(guān)。事實上,，血管加壓素開始應用時較高的去甲腎上腺素當量劑量和血管加壓素起始時較高的乳酸濃度均與接受血管加壓素治療的膿毒性休克患者較高的住院死亡率相關(guān),。在一項多中心回顧性隊列究中，應用一個綜合結(jié)果,，從基線到開始使用抗利尿激素后72小時出現(xiàn)序貫器官衰竭評估(SOFA)評分>3的患者比例和/或院內(nèi)全因死亡率,，對早期應用血管加壓素(休克后48小時內(nèi))的效果進行評估，多變量分析顯示,，血管加壓素的起始時間與復合結(jié)果顯著相關(guān),，而與血管加壓素起始時去甲腎上腺素劑量與復合結(jié)果無顯著相關(guān)。血管加壓素起始時間每延遲一小時,，復合結(jié)果發(fā)生的幾率就增加,。在7小時內(nèi)接受血管加壓素治療的患者血液動力學穩(wěn)定時間更短，7天內(nèi)發(fā)生急性腎損傷的風險更小,，從重癥監(jiān)護病房出院的時間更短。盡管研究結(jié)果支持血管加壓素的早期使用,，但沒有數(shù)據(jù)建議使用血管加壓素代替去甲腎上腺素作為一線升壓藥物,。這樣做不符合邏輯，因為血管加壓素的缺乏被認為發(fā)生在膿毒性休克發(fā)生后36小時,。此外,，與去甲腎上腺素不同，血管加壓素不會將血液從非張力容量區(qū)重新分配至張力容量區(qū),，也不會對心臟收縮能力產(chǎn)生積極影響,。此外，在兩項臨床研究中,，血管加壓素可降低心輸出量,。在這方面，如果懷疑是低動力休克狀態(tài),，血管加壓素的使用必須謹慎,，因此，全身血流動力學監(jiān)測可能是有幫助的,，盡管沒有強的具體建議,。

3.3 膿毒性休克時血管加壓素的合適劑量?

有研究表明,，血管加壓素的劑量應以生理狀態(tài)下血管加壓素濃度為目標。與去甲腎上腺素給藥不同,，沒有必要以體重為基礎(chǔ)應用血管加壓素,，因為當以固定劑量輸注給藥時，體重指數(shù)不會改變血管加壓素對血流動力學穩(wěn)定性的影響或MAP的變化,。已提出以0.03 U/min持續(xù)輸注血管加壓素,，以達到足夠的血清血管加壓素濃度，并在不增加不良事件的情況下降低兒茶酚胺的升壓藥物需求,。然而,，血管加壓素的最佳劑量仍然存在爭議。一項回顧性研究和一項隨機對照試驗的結(jié)果顯示,，與0.03 U/min相比,，雙倍劑量(0.067 U/min)的血管加壓素降低了去甲腎上腺素的應用，并且在MAP和乳酸這份兩個血流動力學參數(shù)方面具有更好的結(jié)果,。副作用在這兩項研究中沒有差異,，但（這兩個研究均）對皮膚不良反應進行報道。在一項報道了較高的缺血性皮膚病變發(fā)生率（30%）的研究中,，血管加壓素的中位劑量為0.0009 U/kg/min,，即體重在70 - 100 kg之間，約為0.06-0.09 U/min,。在VANISH研究中,，血管加壓素組(10.7%)和安慰劑組(8.3%)的嚴重不良事件發(fā)生率沒有差異。有趣的是,，在嚴重不良事件發(fā)生時,，安慰劑組抗利尿激素的平均劑量為0.06 U/min，去甲腎上腺素的平均劑量為0.79μg/kg/min,。與安慰劑組(1.5%)相比,，血管加壓素組(5.4%)的手指缺血發(fā)生率在數(shù)字上沒有顯著增加。值得注意的是,，在VASST研究中,，血管加壓素的最大劑量為0.03 U/min，血管加壓素組手指缺血發(fā)生率為2%,。

根據(jù)目前的情況,，很難確定最佳的血管加壓素劑量。在達到MAP目標的情況下,，選擇0.03 U/min的血管加壓素劑量似乎是合理的,，特別是在去甲腎上腺素劑量可以減少的情況下。同時,，如果能夠密切監(jiān)測不良反應的發(fā)生,，就不能阻止將劑量增加到最大0.06 U/min,。最后，值得注意的是,，根據(jù)最近的一項薈萃分析,，與腎上腺素能性升壓藥物相比，血管加壓素與膿毒性休克患者急性腸系膜缺血風險增加無關(guān)

3.4. 應在去甲腎上腺素之前還是之后停用血管加壓素?

升壓治療強度在緩解期逐漸降低并最終停止,，通常需要決定是去甲腎上腺素還是血管加壓素適合作為最終的升壓藥物,。最近進行了一項患者水平的薈萃分析，以確定血管加壓素和去甲腎上腺素停藥順序?qū)δ摱拘孕菘嘶謴推谂R床顯著結(jié)局的影響,。納入6項低或中等偏倚風險的研究,，共957例患者。與去甲腎上腺素相比,，先停止血管加壓素素更容易出現(xiàn)臨床意義上的低血壓,，但在死亡率和停藥時間上沒有差異。推測認為,，當停用血管加壓素的時間處于血管加壓素系統(tǒng)沒有得到充分恢復的階段,，（患者）就會發(fā)生低血壓。因此,，一項前瞻性研究的結(jié)果顯示,，當先停用血管加壓素時，血管加壓素原濃度（血清血管加壓素濃度的替代物）升高的患者,，發(fā)生低血壓的可能性較小,。然而，因為在低血壓的定義,、抗利尿激素停藥時去甲腎上腺素的劑量以及伴隨的皮質(zhì)類固醇給藥方面存在明顯的異質(zhì)性,，對這些研究的解釋需要謹慎進行。因此,，應該首先停用哪一種升壓藥物的問題仍然沒有完全回答。能夠評估血管加壓素系統(tǒng)的標志物(如血管加壓素原)的劑量可能有助于做出適當?shù)臎Q定,。血管加壓素原是一種含有39個氨基酸的糖肽,，是前抗利尿激素的C端(類似于胰島素的C肽)。它在血漿中是穩(wěn)定的,，因此比血管加壓素更容易測量,。一些研究表明，血管加壓素原可作為替代物用于對血管加壓素的監(jiān)測,。盡管血管加壓素原與血管加壓素的血漿濃度存在相關(guān)性,，但在某些情況下，如接受靜脈-靜脈血液濾過的患者,，它可能是不足的,，因此在決定常規(guī)使用前需要進一步評估,。

4、結(jié)論

雖然去甲腎上腺素應作為一線抗利尿激素是毫無疑問的,，但血管加壓素的地位問題仍然未能得到解決,。今天，盡管過去幾年進行了大量的研究,，沒有強有力的證據(jù)存在,，但添加血管加壓素而不是增加去甲腎上腺素的劑量是有意義的。

研究者們已經(jīng)嘗試了多種策略,，包括在去甲腎上腺素中加入血管緊張素2,，或在去甲腎上腺素和加壓素的組合中加入血管緊張素2，或在其他加壓素中加入亞甲基藍,。與去甲腎上腺素單獨使用或聯(lián)合血管加壓素相比,，它們通常帶來去甲腎上腺素劑量的降低和/或MAP增加，但并不改善生存,。

然而,，仍然缺乏足夠高質(zhì)量的臨床試驗來顯示結(jié)果的益處。此外,，通過腎素濃度或血管緊張素1/血管緊張素2比值等生物標志物鑒定的某些特定亞群中,，在其他升壓藥物中加入血管緊張素2等升壓藥物可能是有益的。

未來,，可能會根據(jù)單核苷酸多態(tài)性基因型生物標志物來選擇最合適的升壓藥物,。因此，最佳的升壓藥物可能是作用于不同受體的藥物的組合,，每種藥物的劑量最小,，從而可能會增加安全性。