摘要

背景：分布性休克基本機制是由于血管收縮舒張調(diào)節(jié)功能異常,，容量血管擴張，循環(huán)血容量相對不足導致的組織低灌注,。膿毒性休克是最常見的分布性休克,。在休克狀態(tài)下，低血壓的持續(xù)時間與預后不良結(jié)果有很大關(guān)聯(lián),，因此,，恢復足夠灌注壓力的治療起始速度對于提高存活率尤為重要。

內(nèi)容涉及：本綜述介紹了與血管加壓藥物依賴性分布性休克的治療相關(guān)的文獻概述，尤其是動脈壓力與器官灌注和器官功能之間的關(guān)系,，本文介紹試圖確定最佳的血壓水平的相關(guān)研究,，結(jié)果最終證明難以確定，因其會隨著患者個體差異,，包括年齡,、慢性高血壓病史等因素而變化。但對于大多數(shù)患者來說,，初始目標平均動脈壓（MAP）為65-70mmHg可能是足夠的,。此綜述討論的內(nèi)容還包括增加的MAP對微循環(huán)的影響。

專家評述：微循環(huán)監(jiān)測也許是評估這些患者個體化的最佳方式,，但目前仍在實驗階段,。在此期間，重復測量血乳酸水平和靜脈血氧飽和度,，結(jié)合血液動力學變化和臨床表現(xiàn),，可以對治療反應(yīng)和組織灌注提供足夠的指示。

關(guān)鍵詞：膿毒癥,，血管舒張,，全身血管阻力，血管收縮,，血管活性藥物,，氧輸送，細胞代謝,。

1. 前言

 循環(huán)性休克是一種細胞氧需求無法滿足的狀態(tài),，是急性循環(huán)衰竭的臨床表現(xiàn)，在循環(huán)休克的四種機制中（低血容量性休克,、心源性休克,、梗阻性休克以及分布性休克），只有分布性休克是以血管阻力降低為特征的,，膿毒性休克是分布性休克的最常見形式,，此外，其他原因包括過敏反應(yīng)和胰腺炎,。分布異常的標志是由于各種介質(zhì)的釋放而造成的外周血管阻力的變化,，然而但這并不意味著心臟功能是正常的，事實上,，參與了外周血流分布不均的細胞因子以及二級介質(zhì)同樣也參與了具有膿毒癥或其他例如過敏或胰腺炎相關(guān)的以分布異常為特征的休克心肌抑制的過程,。

在所有形式的休克中，復蘇的目的是恢復足夠的器官灌注,，即優(yōu)化氧需和氧供之間的關(guān)系,，從而試圖防治器官衰竭，只有在組織灌注壓恢復時，這樣的目標才有望達成,，所以,，這也是此篇綜述的主要主題。

2. 生理學背景：動脈壓和器官灌注的關(guān)系

在正常生理情況下,，血液能夠在各種器官大范圍中保持恒定流動，這個原則即為血流的自動調(diào)節(jié)（圖1）,。嚴重低血壓與當平均動脈壓（MAP）低于血流自動調(diào)節(jié)的最小水平時器官血流量減少導致的器官衰竭,。關(guān)于最佳血壓水平存在著顯著的個體差異。已經(jīng)確定,，既往高血壓患者的血流-壓力曲線較正常人向右移位,，故在血壓正常患者中可以接受的MAP值在既往高血壓病史的患者中可能是不足的,。

動脈硬化血管不耐受較低的血壓,。自身調(diào)節(jié)閾值在不同組織中也不同，以腦和腎臟調(diào)節(jié)最好,。自動調(diào)節(jié)機制可在膿毒性休克中受損,。所以即使血壓并不是很低時，血壓降低可能與組織血流量減少有很大關(guān)系,。

圖1：健康個體,、患有慢性高血壓的個體和膿毒性休克患者的器官血流量和血壓之間的關(guān)系的示意圖。該圖顯示了在健康個體在血壓波動于發(fā)范圍內(nèi)時器官血流如果保持恒定,。但這種自動調(diào)節(jié)曲線在患有慢性高血壓的患者中右移,，并且在膿毒癥患者中也有一定改變。

3. 膿毒性休克患者的最佳血壓水平

在近期的一篇綜述中,，Leone et 等確定12項研究評估不同血壓目標對膿毒性休克結(jié)果的影響,，包括7項比較研究，2項為隨機臨床試驗,，5項為觀察性研究,。在所有的研究中，隨著去甲腎上腺素輸注的增加導致MAP增高,，因此,，很難區(qū)分MAP的改變是自身導致的還是去甲腎上腺素的作用下導致的?？偟膩碚f,，心率不受影響，但最終心輸出量增加,。MAP的增高大于心輸出量的增加,，使得全身血管阻力增加。在兩項研究中，MAP從65增加到85mmHg,，導致胃和腎臟的循環(huán)較前比較沒有明顯差異,。在3項觀察性研究中，MAP <75mmHg與急性腎衰竭的發(fā)展相關(guān),。在一項研究中,，當MAP從65增加到75 mm Hg時，由葉間腎動脈多普勒測量的腎臟阻力指數(shù)降低,，尿量增加,，但在此基礎(chǔ)上血壓再升高時，上述指標則無變化,。在對290名膿毒性休克患者的多中心試驗的數(shù)據(jù)的事后分析中,，使用較高劑量的去甲腎上腺素維持MAP大于70mmHg與較高死亡率相關(guān)。這些與年齡或高血壓病史無關(guān),。

在大量隨機臨床試驗中,，Asfar等人比較了低目標MAP（65-70 mmHg）或高目標MAP（80-85 mmHg）對776名膿毒性休克患者的死亡率的影響。同預期相同,，去甲腎上腺素的劑量在高目標組高于低目標組,，但累積的液體平衡是相似的。兩組的28天死亡率皆為35％,。在44％的患者中既往有慢性脈高血壓,，并且在該預定義的亞組中，MAP時80-85mmHg與更好的腎功能相關(guān),。在高MAP目標組中新發(fā)房顫發(fā)生率也較高（6.7％vs. 2.8％,，P = 0.02），這可能是由于高劑量去甲腎上腺素的劑量所致,。該研究結(jié)果表明,，維持目標MAP為65-70mmHg與80-85mmHg與相似的存活率相關(guān)，可以通過兩方面解釋,，其一為血壓并不重要,，我們可以停止關(guān)注這個變量。第二個解釋是血壓目標應(yīng)該個體化,，因為一部分患者可能從中受益,，但較高的目標血壓會對另一部分患者造成傷害?？紤]到膿毒性休克患者的異質(zhì)性,，第二種解釋似乎更為合理。  

重要的是,，血管加壓藥物可能與器官衰竭發(fā)生相關(guān),。更高的目標MAP（75至85mmHg）意味著需要更多的液體和血管活性藥物,，導致水腫加重與血管收縮嚴重。因此,，太低的MAP目標可能導致低灌注從而造成器官功能障礙,，而過高的目標MAP可能與水腫和血管過度收縮相關(guān)的器官功能障礙相關(guān)。

基本原理是動脈壓力是由血流量和血管張力共同決定的,。根據(jù)以下等式確定：

血壓=心輸出量×全身血管阻力

這個關(guān)系也是嚴重心衰的醫(yī)療管理的基礎(chǔ),。其中血管擴張策略可有限的擴張血管而增加心輸出量。相反,，使用增加血管阻力的血管加壓藥物對動脈壓力影響有限,，但卻可明顯降低心輸出量。這個原理是支持在休克狀態(tài)下監(jiān)測心輸出量的主要原因,。

 因此,，過量的血管加壓藥物可能是有害的,，因為過度的血管收縮可能損害組織灌注并限制器官血流量,。一項臨床試驗評估對比了一氧化氮（NO）抑制劑與去甲腎上腺素對膿毒性休克患者預后的影響，證明前者的預后較后者差,。尚不清楚較高的死亡率是由于藥物本身的不利作用導致還是由其誘導的血管過度收縮導致,。   

有些作者建議，如果氧輸送可以維持,，那么一個較低的血壓水平也是可以忍受的,。

為了避免過度的血管收縮，需要給予足夠的液體以保持足夠的血容量（使用小劑量的多巴酚丁胺可用于增加血流量和改善微循環(huán)）,，盡管這在膿毒性休克患者的隨機臨床試驗中尚無得到證實,。

總之，在大多數(shù)患者中,，最佳MAP可能在65和70mmHg之間,。將MAP增加到超過此范圍可能血管過度收縮的風險相關(guān)，這種潛在風險支持的接受血管加壓藥患者持續(xù)監(jiān)測的必要,，包括定期評估其心輸出量,。

4. 微循環(huán)的效果

微循環(huán)在分布性休克患者中呈明顯改變。改變循環(huán)細胞性質(zhì),，凝血病,，外周水腫和血管活性物質(zhì)的過度釋放都與其有關(guān)。

有趣的是,，一些研究表明,，即使當血壓在正常范圍時，微循環(huán)仍然可能是受損的,，這表明全局變量的監(jiān)測可能不足以反映微循環(huán)狀態(tài),。事實上,，在膿毒性休克患者中存在大循環(huán)和微循環(huán)的分離。在 reallife研究中,，Leone和同事表明,，根據(jù)經(jīng)國際指南優(yōu)化后的目前測量血流動力的指標，第28天的非存活者的組織氧飽和度低于存活者的組織氧飽和度,。

隨著非侵入性設(shè)備的發(fā)展,，如（SDF）、（IDF）和（NIRS）,，微循環(huán)的測量技術(shù)也得到了很大進步,。簡而言之，SDF和IDF是可以使用手持設(shè)備應(yīng)用于床頭的成像技術(shù),。最近的IDF技術(shù)改進的圖像質(zhì)量的技術(shù),。NIRS使用組織氧飽和度，代表采樣體積中所有血管的飽和度,。關(guān)于這些技術(shù)將會在近期綜合性綜述中有完整的闡述,。

幾項觀察性研究表明，分布性休克患者的微循環(huán)呈明顯改變,，持續(xù)性微循環(huán)障礙患者的結(jié)局比其他患者差,。改善微循環(huán)，患者存活率增加,。但尚不知道通過藥物改善微循環(huán)血流后是否可以改善膿毒性休克患者的預后,。

MAP的增加對微循環(huán)的影響是不確定的。Dubin等人使用SDF成像技術(shù)研究顯示當MAP高于65 mmHg 時,，其增加改善了在基線時微循環(huán)受損的患者微循環(huán)變量,。但若基線時微循環(huán)正常，其增加卻使微循環(huán)受損,。

通過NIRS與VOTS,，Thooft等人發(fā)現(xiàn)當MAP從75mmHg增加到85mmHg時，灌注略有改善,，而當MAP降低到65mmHg時灌注受損,。 Jhanji等人報道MAP的增高伴隨皮膚氧分壓的顯著增加（通過Clark電極）和紅細胞流（激光多普勒流量計）的顯著增加，但不影響舌下微循環(huán)（通過SDF成像探究）,。Xu和他的同事最近表明,，在既往高血壓病史的膿毒性休克患者中使用去甲腎上腺素維持MAP于70mmHg以上可以改善舌下微循環(huán)參數(shù)，但對全身組織灌注無影響,。

 這些差異是否由于監(jiān)測微循環(huán)的工具不同,，或由于患者的差異，或由于測量部位不同造成,，現(xiàn)不得而知,。再次,，這些觀察結(jié)果不一定是不同的MAP水平的影響，可能與容量變化或血管升壓藥物的作用相關(guān),，需要進一步研究來排除這些不同類型的干預影響,。最終的目標是證明微循環(huán)血流量與器官功能之間的關(guān)系，最好是與生存率相關(guān),。

5. 實踐方法

低血壓的治療不僅是為了恢復動脈壓,，而且是為了改善器官血流量以保證組織的氧輸送，幾種措施可用于實現(xiàn)這些目的,，包括液體,，血管加壓藥物和正性肌力藥物。治療決策應(yīng)經(jīng)過全面分析啟動,，除了MAP,，還有其他參數(shù)例如中心靜脈血氧飽和度（ScvO2），尿量和乳酸[36]（圖2）,。

圖2：在接受足夠液體復蘇和血管加壓劑的患者中,，維持微循環(huán)水平的灌注壓力，提高組織氧合,。這導致血漿乳酸濃度降低（藍線）,。在接受過量劑量的血管加壓藥的患者中,，微循環(huán)被分流,，組織氧合降低，導致血漿乳酸濃度增加（棕紅色線）,。

一般規(guī)則,，指南建議將膿毒性休克患者的初始目標MAP值定為至少65 mmHg ，盡管在動脈粥樣硬化或既往高血壓的老年患者中,，初始水平可能高于沒有心血管并發(fā)癥的年輕患者,。值得注意的是，在所有病例中,，應(yīng)仔細監(jiān)測動脈舒張壓并維持至少40 mmHg,。根據(jù)目前指南的建議，血液動力學管理不應(yīng)延遲廣譜抗生素的使用和感染源控制,，這兩步應(yīng)該盡快進行,。

液體復蘇被廣泛認為是處理分布性休克患者的第一步，但是低血壓也應(yīng)該及時地被糾正,，去甲腎上腺素是血管加壓藥物的首選應(yīng)與液體復蘇同時開始,。長期低血壓時間與不良結(jié)局相關(guān)。在Correa等人關(guān)于豬的腹膜炎模型中,，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)如果有任何復蘇延遲,，將會造成更嚴重的炎癥反應(yīng)和更糟的預后,。在一項回顧性研究中Waechter等人觀察到低血壓的持續(xù)時間（定義為MAP <60mmHg）是死亡率的重要預測因素。低血壓發(fā)生后1-6小時內(nèi)開始應(yīng)用血管加壓藥物與最低的死亡率相關(guān),。在另一項回顧性研究中,，Bai等人報道，在膿毒性休克發(fā)病2小時后開始給予去甲腎上腺素與早期給予相比,，28天死亡率明顯較高,。類似地，在一項對超過6500名膿毒性休克患者的數(shù)據(jù)分析顯示,，初始血管加壓藥物的延遲給予與高死亡率相關(guān),。最后，許多研究表明,，實施早期目標導向治療與降低死亡率相關(guān),。因此，低血壓應(yīng)該在所有患者中得到及時糾正,。

如果去甲腎上腺素未能使MAP水平高于65 mmHg,，指南建議加用其他血管加壓藥，如血管升壓素,。加壓素及其衍生物通過V1受體起作用,，V1受體在酸中毒患者中仍有表達。然而,，臨床試驗未能強有力的證明加壓素優(yōu)于去甲腎上腺素[,。一種名為selepressin的新型V1受體激動劑，在動物模型中似乎優(yōu)于血管加壓素,。血管加壓素衍生物的潛在優(yōu)勢是保護內(nèi)皮細胞,，降低血管滲漏。需要進一步的臨床試驗以證實這些實驗結(jié)果,。

臨床醫(yī)生還必須注意存在的膿毒性心肌功能障礙的患者,，其可能會使用到高劑量的血管加壓素，在這些患者中,，盡管容量反應(yīng)性為陽性,，但ScvO2仍減少（<70％），乳酸水平常較高,，且可觀察到灌注不足,。這時推薦使用正性肌力藥（多巴酚丁胺）。

即使目標MAP定為65-70mmHg適用于大多數(shù)膿毒性休克患者,，但該范圍仍相對較大,。一旦達到初始目標，應(yīng)為每個個體評估最佳水平并定期進行重新評估,。與動脈低血壓相關(guān)的器官灌注受損反映于三個灌注器官,，即受損的皮膚灌注,，腎功能受損和精神狀態(tài)受損，通過這三個窗口評估身體狀況,。通過評估血漿乳酸水平的變化可反映組織氧合（圖3）,。這種方法由于太慢而不能直接指導治療，但對于重新評估治療進程是有用的,。

圖3：膿毒癥休克患者管理方法總結(jié)

6.專家評述

最近的研究對最優(yōu)目標血壓的“通用”原則提出了質(zhì)疑,，當然，應(yīng)該旨在達到維持器官功能所需的最低氧輸送,。對床頭治療來說,，測定器官灌注和組織氧合仍具挑戰(zhàn)性。最為安全的策略是在所有的血管舒張性休克患者中應(yīng)毫無延遲的維持目標MAP為65-70mmHg,。在一些患者中,，基于其病史，年齡,，詳細的臨床檢查和血液動力學數(shù)據(jù),，可以將目標MAP定為更高或更低的水平。一點應(yīng)牢記：過度使用液體或血管加壓劑有潛在危險,，所有兒茶酚胺類藥物可增加細胞代謝,，導致氧需要增加。

進一步的研究是必要的,，以評估患者對治療的微循環(huán)反應(yīng)和以微循環(huán)為治療目標是否可以改善病情及預后,。

7. 五年展望

在臨床研究中，血壓變化和去甲腎上腺素的作用是密切相關(guān)的,。對于床頭治療來說,，血壓的升高與去甲腎上腺素劑量的增加是分不開的,，也因此帶來了副作用,。我們越來越傾向個體化醫(yī)療，針對不同患者選取不同的血流動力學目標進行干預,，而不是一概而論,。為了確定何時治療效果最佳，我們需要更多的了解微循環(huán)情況,。微循環(huán)監(jiān)測裝置變得越來越好用并被廣泛接受,。在未來的5-10年中，研究將落實具體微循環(huán)的哪些數(shù)據(jù)與預后有更多的相關(guān)性,，我們將看到評估這些數(shù)據(jù)如何影響治療結(jié)果,。如果這些被證實是陽性的，這會導致我們對膿毒癥患者治療方法的改變,。根據(jù)微循環(huán)反應(yīng)的不同制定個體化的治療標準,，在接下來的幾年中關(guān)于幾種血管活性劑協(xié)同使用可能會有所發(fā)展,，因為不同受體的激活可使血管加壓素之間發(fā)生協(xié)同作用。

8. 本文關(guān)健點

· 循環(huán)性休克是一種無法滿足細胞氧需求的急性循環(huán)衰竭的狀態(tài),。

·由于自身調(diào)節(jié)的作用,，器官的灌注壓力維持在恒定范圍。然而,，個體參數(shù),，例如年齡，高血壓和動脈硬化影響自身調(diào)節(jié)水平,，此外,，膿毒癥會損害這種調(diào)節(jié)機制。

· 臨床研究表明,，低血壓是影響血管舒張性休克患者預后的一種有害因素,。液體復蘇和血管加壓藥物可用于校正低血壓。雖然液體正平衡與不良的預后相關(guān),，但在大多數(shù)情況下,，在治療最初階段仍需要液體。

· 血管舒張性休克患者應(yīng)維持至少65-70 mmHg的平均動脈壓,。目前沒有前瞻性研究證實維持大于75-80mmHg的平均動脈壓可改善存活率,。

· 盡管在文獻中發(fā)現(xiàn)有互為矛盾的結(jié)果，但高MAP目標水平可能對微循環(huán)有副作用,。

· 由于患者維持高MAP水平需要去甲腎上腺素劑量使用增加,，可能會出現(xiàn)心房顫動等藥物的不良反應(yīng)。

· 在床邊,，微循環(huán)分析可能是個體最佳動脈壓最為相關(guān)的監(jiān)測工具,。在沒有微循環(huán)裝置的情況下，應(yīng)密切監(jiān)測血漿乳酸水平,，雖然相對較慢,，但也是一個可靠的評估器官血流量的標記。

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