膿毒癥被定義為對(duì)感染的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),，是重癥監(jiān)護(hù)病房最常見(jiàn)的死亡原因,。敗血癥病死率上升的主要原因是感染性休克。敗血癥不斷損害心血管系統(tǒng),，心功能不全是感染性休克的主要原因,。因此，迫切需要新的機(jī)制和有效的治療方法來(lái)治療膿毒癥所致的心功能不全,。

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近日,，來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)贏cta Pharmacologica Sinica雜志上發(fā)表了題為“Cardiomyocyte peroxisome proliferator-activated receptor α prevents septic cardiomyopathy via improving mitochondrial function”的文章，該研究揭示了心肌細(xì)胞過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α通過(guò)改善線粒體功能預(yù)防感染性心肌病,。

臨床上,，心功能不全是膿毒癥所致多器官衰竭的重要組成部分。線粒體對(duì)心肌細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡是必不可少的,，因?yàn)榫€粒體動(dòng)力學(xué)的破壞增強(qiáng)了有絲分裂和細(xì)胞凋亡,。然而，針對(duì)改善膿毒癥患者線粒體功能的治療尚未被探索,。

轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)分析顯示,，在盲腸結(jié)扎穿孔處理的小鼠心臟模型中，心臟中的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體信號(hào)通路的減少最為顯著，并且在過(guò)氧體增殖物激活受體家族的3個(gè)成員中,，α的減少最為顯著,。給雄性Pparafl/fl(野生型)、心肌細(xì)胞特異性Ppara缺陷(PparaΔCM)和髓系特異性Ppara缺陷(PparaΔMac)小鼠腹腔注射脂多糖誘導(dǎo)內(nèi)毒素心功能不全,。

在脂多糖處理的野生型小鼠心臟中,，PPARα信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減少。為了確定PPARα信號(hào)被抑制的細(xì)胞類型,，研究了特定細(xì)胞類型的Pparanull小鼠,。心肌細(xì)胞而不是髓系特異性PparA缺乏癥導(dǎo)致內(nèi)毒素誘導(dǎo)的心功能障礙加重。心肌細(xì)胞的Ppara破壞加劇了線粒體功能障礙,，表現(xiàn)為線粒體受損,，ATP含量降低，線粒體復(fù)合體活性降低,，DRp1/Mfn1蛋白水平升高,。

RNA測(cè)序結(jié)果進(jìn)一步表明，心肌細(xì)胞PparA缺乏加劇了脂多糖處理的心臟組織中脂肪酸代謝的損害,。線粒體動(dòng)力學(xué)的破壞導(dǎo)致PparCM小鼠線粒體吞噬增加和線粒體依賴的細(xì)胞凋亡,。此外，線粒體功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧增加,，導(dǎo)致IL-6/STAT3/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加,。3-甲基腺嘌呤(3-MA，一種自噬小體形成抑制劑)可減輕Ppara干擾所致的心肌細(xì)胞線粒體功能障礙和心肌病,。

最后,，PPARα激動(dòng)劑WY14643的預(yù)治療降低了脂多糖處理小鼠心臟中線粒體功能障礙引起的心肌病。因此,，心肌細(xì)胞而不是髓系PPARα通過(guò)改善脂肪酸代謝和線粒體功能障礙來(lái)預(yù)防感染性心肌病,，從而強(qiáng)調(diào)心肌細(xì)胞PPARα可能是心臟病治療的靶點(diǎn)。

心肌細(xì)胞PPARα通過(guò)改善線粒體功能障礙保護(hù)敗血癥心功能不全

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綜上所述,，本研究表明,，在膿毒癥小鼠的心臟中，PPARα及其靶基因的表達(dá)受到抑制,。在膿毒癥所致的心功能不全中,，心肌細(xì)胞PPARα而不是髓系PPARα起重要作用。心肌細(xì)胞特異性PparA缺乏癥可加重脂多糖誘導(dǎo)的心功能障礙,。心肌細(xì)胞中PPARα的破壞加強(qiáng)了內(nèi)毒素誘導(dǎo)的線粒體損傷,，隨后增加了線粒體的吞噬作用。

心肌細(xì)胞特異性PPARα缺陷通過(guò)激活I(lǐng)L-6/STAT3/NF-κB信號(hào)通路導(dǎo)致線粒體依賴性細(xì)胞凋亡增加和ROS產(chǎn)生誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),。PPARα激活通過(guò)改善線粒體功能障礙和炎癥,，改善敗血癥心臟功能障礙,。綜上所述，心肌細(xì)胞PPARα可能成為感染性心功能障礙的預(yù)防和治療靶點(diǎn),。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Xin-xin Zhu et al. Cardiomyocyte peroxisome proliferator-activated receptor α prevents septic cardiomyopathy via improving mitochondrial function. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jun 16. doi: 10.1038/s41401-023-01107-5.