蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識(shí)
2011-11-16 16:06點(diǎn)擊次數(shù)：6214發(fā)表評(píng)論
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蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識(shí)
▲ 哈爾濱血液病腫瘤研究所 馬軍
 蒽環(huán)類藥物如多柔比星,、表柔比星、柔紅霉素等被廣泛地應(yīng)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤,，包括急性髓細(xì)胞白血病,、急性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤,、非霍奇金淋巴瘤,、乳腺癌、軟組織肉瘤等,。以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是一線治療的經(jīng)典方案,，蒽環(huán)類藥物和其他化療藥物（如紫杉類）及分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以取得協(xié)同增強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤療效確切,，其安全性也越來越受到重視,。蒽環(huán)類藥物會(huì)引起脫發(fā)、骨髓抑制,、心臟毒性等副反應(yīng),，針對(duì)骨髓抑制可以應(yīng)用多種細(xì)胞因子（G-CSF 等）進(jìn)行預(yù)防和治療，而心臟毒性仍有待進(jìn)一步研究,。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性呈進(jìn)展性與不可逆性,，且第1 次使用蒽環(huán)類藥物就可能對(duì)心臟造成損傷,，因此早期監(jiān)測并早期預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。現(xiàn)就蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特點(diǎn),、機(jī)理,、診斷和防治等綜論如下，供臨床腫瘤醫(yī)師參考,。
蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床表現(xiàn)和特征
蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性按出現(xiàn)的時(shí)間進(jìn)行分類,，分成急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性,。給予蒽環(huán)類藥物后的前幾年中超過50% 的患者發(fā)生左心室結(jié)構(gòu)和功能亞臨床改變,，比如后負(fù)荷的增加或收縮能力的下降。說明大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后很快發(fā)生了心臟損害,，而且隨著時(shí)間的延長損害越明顯,。蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)。
但近來研究顯示低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性,，接受低劑量多柔比星治療的患者在長期隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)了心功能的異常,，因此并沒有絕對(duì)的安全劑量，其原因可能是存在個(gè)體差異,，患者體內(nèi)代謝蒽環(huán)類藥物相關(guān)基因的差異性導(dǎo)致其對(duì)蒽環(huán)類藥物的易感性不同,。越來越多的研究證實(shí)蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從第1 次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)，呈進(jìn)行性加重,，且不可逆,。
蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)理
雖然蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的機(jī)制仍不清楚，但現(xiàn)有的證據(jù)揭示了其心臟毒性與產(chǎn)生的自由基直接有關(guān),。蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基,，尤其是羥自由基的生成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA 的損傷等,。鐵的螯合物可以抑制由自由基觸發(fā)的心臟毒性反應(yīng),。
有別于其抗腫瘤活性的機(jī)制，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的主要機(jī)制是鐵介導(dǎo)的活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生及促進(jìn)心肌的氧化應(yīng)激,。其它潛在的蒽環(huán)類藥物的心臟毒性包括毒性代謝產(chǎn)物的形成,，抑制核苷酸及蛋白合成，線粒體膜綁定的損害,，誘導(dǎo)凋亡,，干擾細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)，呼吸鏈蛋白的改變,，提高線粒體細(xì)胞色素C 釋放等,。蒽環(huán)類藥物可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)心臟線粒體病以及慢性心肌病的線粒體DNA 和呼吸鏈的損傷,。
心臟為何比其他組織更易遭受蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷,？相較于其他細(xì)胞,，蒽環(huán)類藥物更易在心肌細(xì)胞停留，因?yàn)樾呐K組織缺少過氧化氫酶,，其抗氧化活性較弱,。另外，心肌細(xì)胞富含線粒體,，是產(chǎn)生ROS 的根源,。蒽環(huán)心磷脂的親和力較高，進(jìn)入到線粒體,，結(jié)合心磷脂從而抑制呼吸鏈,，造成心臟損傷。
蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷
藥物性心臟毒性指接受某些藥物治療的患者,，由于藥物對(duì)心肌的毒性作用，引起心肌損害產(chǎn)生心律失常,、心臟收縮或舒張功能異常,、心臟傳導(dǎo)功能異常甚至心肌肥厚或心臟擴(kuò)大的心臟病變。藥物心臟毒性的定義指的是下面的一項(xiàng)或多項(xiàng)：
（1）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的心肌病,，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低,；
（2）充血性心衰（CHF）相關(guān)的癥狀；
（3）CHF 相關(guān)的體征,，如第3 心音奔馬律,、心動(dòng)過速，或兩者都有,；
（4）LVEF 較基線降低至少5% 至絕對(duì)值<55%,，伴隨CHF 的癥狀或體征；或LVEF 降低至少10% 至絕對(duì)值
<55%,，未伴有癥狀或體征,。
但該定義不包含化療藥物使用早期發(fā)生的亞臨床的心血管損傷。
抗腫瘤藥物中引起心臟毒性的藥物常見的有蒽環(huán)類藥物,、紫杉類藥物及分子靶向類和抗血管生成抑制劑等藥物,。聯(lián)合化療可以增強(qiáng)抗腫瘤療效，其導(dǎo)致的心臟毒性也越來越受到重視,。藥物性心臟毒性主要表現(xiàn)為胸悶,、心悸、呼吸困難,、心電圖異常,、LVEF 下降以及心肌酶譜的變化，甚至導(dǎo)致致命性的心衰,?？梢酝ㄟ^臨床癥狀結(jié)合心電圖,、超聲心動(dòng)圖等檢查進(jìn)行診斷。現(xiàn)在國外多數(shù)臨床研究都是根據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）關(guān)于心臟狀態(tài)的分類評(píng)估或不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC 3.0）進(jìn)行心臟毒性分級(jí)的評(píng)定,。
目前廣泛應(yīng)用于臨床的多種無創(chuàng)監(jiān)測方式,，主要是用于監(jiān)測心功能變化，如超聲心動(dòng)圖,、MUGA 等,，但通常只能檢測出心臟毒性的晚期階段。心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是公認(rèn)的評(píng)估蒽環(huán)類心臟毒性最敏感,、最特異的方法,，但考慮其為有創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用受到限制,。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌病活檢樣本具有特征性改變,，光鏡下的病理學(xué)改變?yōu)樾募∷[、心肌細(xì)胞消失,、間質(zhì)纖維化等,；電鏡下為心肌纖維溶解、纖維束廣泛消失,，線粒體裂解以及心肌細(xì)胞內(nèi)空泡形成,。有研究顯示，多柔比星累積量與EMB 分級(jí)間具有良好的相關(guān)性,。
蒽環(huán)類藥物心臟毒性的防治
蒽環(huán)類藥物心臟毒性影響患者的生活質(zhì)量,，嚴(yán)重者甚至危及患者的生命。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性呈進(jìn)展性,、不可逆性,，因此早期監(jiān)測和早期預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性顯得尤為重要。
>> 心臟毒性的監(jiān)測
蒽環(huán)類藥物心臟毒性的檢測方法有：心電圖,、超聲心動(dòng)圖,、心內(nèi)膜心肌活檢、血清心肌肌鈣蛋白,、腦鈉肽等,。心電圖及心肌酶檢測為目前臨床治療前后的常規(guī)檢測項(xiàng)目，但缺乏特異性,。左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 和縮短軸分?jǐn)?shù)（FS）是最常用的監(jiān)測方法,，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰有重要意義,。然而,，LVEF 常低估心臟損傷，LVEF 正常者可有亞臨床的心功能損傷，因此,，LVEF對(duì)早期亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感,。一些研究顯示舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的早期表現(xiàn)，因此,，用多普勒超聲心動(dòng)檢查心臟舒張功能對(duì)于早期監(jiān)測心臟毒性是一個(gè)敏感的方法,。另外，心內(nèi)膜心肌活檢仍是特異性和敏感性較高的監(jiān)測手段,，必要時(shí)應(yīng)用,。
近年來，生化標(biāo)記物如心肌肌鈣蛋白（cTn）和腦鈉肽（BNP）等作為心臟毒性的生化檢測指標(biāo)受到了很多關(guān)注,。心肌肌鈣蛋白是參與肌肉收縮的重要調(diào)節(jié)蛋白,，分別由源于不同基因的3 個(gè)亞基組成：心肌肌鈣蛋白C（cTnC）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）和心肌肌鈣蛋白I（cTnI）,。在心肌發(fā)生變性壞死,，細(xì)胞膜破損時(shí)，cTnI,、cTnT 彌散進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì),，出現(xiàn)在外周血中。應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTnT/TnI 的水平顯著增高,且與心臟舒張功能不全相關(guān),。在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前,，cTnT/TnI 即可監(jiān)測到多柔比星等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性,。BNP 濃度與心衰程度相關(guān),，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，可依此評(píng)價(jià)心臟功能,。近來的研究也顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNP 的升高與左室功能的損害相關(guān),。ESMO 關(guān)于化療心臟毒性的臨床實(shí)踐指南建議：抗腫瘤治療中定期監(jiān)測cTnI（化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后12,、24,、36、72 小時(shí)和1 個(gè)月）和BNP（化療結(jié)束時(shí),、結(jié)束后72 小時(shí)）,，以降低心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)。
>> 心臟毒性的預(yù)防和處理
《ACC/AHA 成人慢性心力衰竭診斷治療指南》建議大多數(shù)心衰患者需常規(guī)應(yīng)用3 類藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑,、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β- 受體阻滯劑治療心衰,。因?yàn)檩飙h(huán)類藥物引起的心衰/ 心肌病伴有快速性心律失常，在治療蒽環(huán)類藥物引起的心衰中,，臨床上通常使用β- 受體阻滯劑對(duì)癥治療,。然而，對(duì)于癌癥化療患者的心臟毒性的預(yù)防通常被臨床腫瘤醫(yī)生所忽視,。
減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略包括：心臟毒性藥物治療前,，充分評(píng)估心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn),。調(diào)整用藥劑量或方案，加強(qiáng)監(jiān)測心功能,，采用其他劑型（如脂質(zhì)體劑型）等,。循證醫(yī)學(xué)顯示：右丙亞胺(DEX) 是唯一可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的藥物，目前已在美國,、歐盟等臨床上廣泛應(yīng)用,。
（1）首次使用蒽環(huán)類藥物前就應(yīng)用右丙亞胺，以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性目前被研究證實(shí)和權(quán)威指南推薦用于心臟毒性保護(hù)的藥物是右丙亞胺（DEX）,，可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物亞臨床心臟毒性的發(fā)生,。
DEX 是螯合劑EDTA 的類似物，容易穿透細(xì)胞膜并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生酶催化和非酶催化水解反應(yīng),，終產(chǎn)物與一些中間體均有鐵螯合作用,，不僅可以與游離態(tài)鐵離子螯合，而且可以從 Fe3+- 蒽環(huán)類螯合物中奪取 Fe3+,，從而抑制Fe3+- 蒽環(huán)類螯合物誘導(dǎo)的自由基的產(chǎn)生,，進(jìn)而抑制蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。另外,，近期一項(xiàng)研究還顯示DEX 在無鐵無酶的情況下,，本身就具有清除自由基（超氧陰離子自由基、羥基自由基等）,、抗氧化的作用,。
多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示DEX 對(duì)接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者具有顯著的心臟保護(hù)作用，且不影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤療效,。2004 年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究也證實(shí)右丙亞胺可以預(yù)防急性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>ALL）患者使用多柔比星所致的心肌損傷。國內(nèi)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)也證實(shí)右丙亞胺與多柔比星聯(lián)合治療乳腺癌,、淋巴瘤時(shí),，對(duì)由多柔比星引起的心臟毒性保護(hù)作用明顯?！?/span>ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷治療指南》中指出右丙亞胺對(duì)接受蒽環(huán)類藥物化療的患者具有心臟保護(hù)作用,。另外，2010 年《非霍奇金淋巴瘤NCCN 指南》和《老年腫瘤NCCN 指南》中都明確指出如果治療使用蒽環(huán)類藥物應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測心功能,，可加用右丙亞胺作為心臟保護(hù)劑,。
有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性，應(yīng)在第1 次使用蒽環(huán)類藥物前就聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺,，右丙亞胺與蒽環(huán)的劑量比為10~20：1（推薦DEX:ADM=20:1,，D E X : D N R = 2 0 : 1 ，D E X : E P I = 1 0 : 1 ，DEX:MIT=50:1）,。右丙亞胺用專用溶媒乳酸鈉配置后,，再用0.9% 氯化鈉或5% 葡萄糖注射液稀釋至200ml，快速靜脈輸注,，30 分鐘內(nèi)滴完,，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物。
其他的心臟保護(hù)劑,，包括輔酶Q10,、左卡尼汀等，也許具有心臟保護(hù)效果但他們阻止心肌病的機(jī)制和能力尚需進(jìn)一步探討,。最新的Meta 分析顯示輔酶Q10,、左卡尼汀、N- 乙酰半胱氨酸,、維生素C,、維生素E 等都沒有明顯的蒽環(huán)類化療心臟保護(hù)作用，而DEX 可以使患者明顯獲益,，心衰的發(fā)生率明顯降低,。
（2）減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的其他措施
蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量相關(guān)，因此限制蒽環(huán)類藥物的累積劑量可以降低其心臟毒性的發(fā)生率,。通過持續(xù)靜脈滴注蒽環(huán)類藥物而不是彈丸式注射也可以降低蒽環(huán)類藥物的心臟毒性,，機(jī)制是通過降低藥物的峰濃度。然而,，在一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)48 小時(shí)的持續(xù)輸注并不能獲得比靜脈彈丸式注射（1小時(shí)注射）更好的心臟保護(hù)效果,。因此改變給藥方法是否能很好地預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性仍需深入地研究。另外,，使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物可減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生率,。聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星,，因不會(huì)被巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞所吞噬故具有更長的半衰期,，其在心肌的藥物分布濃度減低，降低了毒素在心肌細(xì)胞內(nèi)累積的趨勢,，因此相較于傳統(tǒng)的多柔比星,，其心臟毒性降低，提高了安全性,。
蒽環(huán)類藥物是有效的抗腫瘤藥物,，但其導(dǎo)致的嚴(yán)重的心臟毒性影響了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性,，除了患者和藥物本身因素,，也與臨床重視不夠有關(guān)。美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）推薦，蒽環(huán)類藥物治療時(shí),，要密切監(jiān)測心功能,，LVEF 降低超過10% 時(shí)，建議選擇更靈敏的方法進(jìn)行監(jiān)測,，例如,，動(dòng)態(tài)監(jiān)測肌鈣蛋白等。監(jiān)測,、防治由化療所致的心臟毒性,，需要腫瘤科和心血管醫(yī)生的密切合作，迫切需要制定化療患者心臟毒性的監(jiān)測規(guī)范或防治指南,。應(yīng)客觀認(rèn)識(shí)蒽環(huán)類藥物化療的利與弊,，預(yù)防心臟毒性。治療前應(yīng)充分評(píng)估治療的獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn),，全面了解患者的器官功能,、腫瘤情況，了解藥物的作用機(jī)制,、代謝及相互作用,、毒副反應(yīng)，并與患者充分溝通,，從而權(quán)衡利弊,，盡量降低心衰的風(fēng)險(xiǎn)。治療期間及治療后應(yīng)密切監(jiān)測心功能,，及早預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性,。
——引自《醫(yī)師報(bào)》
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