細胞死亡過程有三大類，即細胞凋亡（I型）,、細胞自噬死亡（II型）和細胞壞死（III型）,。細胞凋亡是一種區(qū)別于細胞壞死的受多基因嚴格控制的程序性細胞死亡，當(dāng)細胞凋亡發(fā)生時細胞內(nèi)成分便會控制性分解,，細胞凋亡不會對導(dǎo)致周圍細胞的損傷,，是機體為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程。但是在某些病理條件下,，一些細胞凋亡基因的異常表達,，導(dǎo)致細胞凋亡途徑受阻。蟲草素的抗腫瘤機制有很多,，其中一個主要的機制則是通過誘導(dǎo)細胞凋亡實現(xiàn)的,。

外源性細胞凋亡是由細胞外信號通過配體與死亡受體（DRs）結(jié)合的形式傳遞的,，該途徑通過配體與死亡受體的結(jié)合而激活,，死亡受體又在接頭蛋白（FADD/Tradd）的幫助下促使Caspase-8單體的募集、二聚化和激活,。然后,，激活的caspase-8既可以直接切割并激活效應(yīng)Caspase（-3，-6，-7）來啟動凋亡,，也可以通過切割Bid來激活內(nèi)源性細胞凋亡途徑,，從而有效的誘導(dǎo)細胞凋亡。

 因為內(nèi)源性凋亡依賴于線粒體釋放的相關(guān)活性物質(zhì),，因此也將其叫做線粒體凋亡途徑,。Caspase蛋白酶家族在內(nèi)源性凋亡途徑中起著極其重要的作用，其中Caspase-9是負責(zé)該凋亡途徑的啟動因子,。在細胞受到凋亡刺激時,，Caspase-9可產(chǎn)生凋亡刺激信號,，細胞被應(yīng)激激活,。受到刺激的細胞首先從線粒體釋放細胞色素c，細胞色素c與APAF1單體的WD結(jié)構(gòu)域的結(jié)合導(dǎo)致其發(fā)生第一次構(gòu)象變化,，從而暴露了APAF1和寡聚（NACHT）結(jié)構(gòu)域中的核苷酸結(jié)合位點,，核苷酸Deoxy-A TP（Da TP）結(jié)合到該位點，誘導(dǎo)APAF1發(fā)生第二次構(gòu)象變化,，暴露了它的寡聚化和募集結(jié)構(gòu)域,，然后7個這樣活化的APAF1單體組裝成寡聚復(fù)合物，其中心包含招募和激活Caspase-9的募集結(jié)構(gòu)域,。由APAF1,、細胞色素c、ATP和Caspase9組成的凋亡小體激活Caspase-9,，激活后的Caspase-9通過切割并激活執(zhí)行者Caspase來啟動細胞凋亡,。

用蟲草素分別處理人結(jié)腸癌細胞HT-29和前列腺癌細胞后發(fā)現(xiàn)，蟲草素顯著提高了結(jié)直腸癌細胞內(nèi)DR3和前列腺癌細胞中DR5的表達水平,，同時蟲草素還誘導(dǎo)了前列腺癌細胞中Fas,、Bax過表達，進而導(dǎo)致細胞發(fā)生外源性凋亡,。蟲草素的作用還會使得促凋亡蛋白Bax從細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到線粒體,、細胞色素c向細胞質(zhì)釋放，引發(fā)Caspase活化和DNA修復(fù)酶（PARP）裂解,，從而引起細胞發(fā)生內(nèi)源性凋亡,。綜上可知，通過調(diào)控Caspase介導(dǎo)的細胞凋亡抑制癌細胞增殖是蟲草素的抗癌之一,。

細胞周期是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程,，細胞周期本身由四個有序的階段組成，分別是 Gap1,、S 期,、G2 期和 M 期。細胞持續(xù),、過度的增殖是癌癥的一個顯著特征,。細胞分裂受到多種進化保守的細胞周期控制機制的嚴格調(diào)控，以確保分裂產(chǎn)生的兩個細胞基因序列完全相同,。細胞周期檢查點作為DNA“監(jiān)視系統(tǒng)”,，其作用是防止細胞分裂過程中遺傳錯誤的積累和繁殖。檢查點可以延遲細胞周期進程,，或者誘導(dǎo)對DNA 損傷不可修的細胞退出周期或死亡,。為了保證遺傳信息的穩(wěn)定性和細胞分裂的順利進行，在細胞周期始終包含著多個檢查點,，然而癌細胞也隨之進化出一套通過改變自身結(jié)構(gòu),、避開信號通路和細胞檢查點的機制，這些機制使得癌細胞能夠不受控制的增殖,。因此,，靶向細胞周期抗癌被認為是一種很有潛力的治療方式,。 

細胞周期蛋白（Cyclin）和細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）是細胞周期調(diào)控的重要分子，它們協(xié)同作用,，共同調(diào)控細胞周期正常有序的進行,，細胞周期靶向治療的一個方向就是通過控制Cyclin和CDKs或細胞周期其他檢查點表達異常的分子，以此來控制癌細胞的生長,。具體來說,，如果細胞分裂過程中存在DNA損傷，此時細胞就會通過抑制 CDKs或相應(yīng)蛋白的表達來停止細胞周期進程,，這樣做就能讓細胞獲得足夠的時間去修復(fù)DNA損傷,，減少發(fā)生突變的可能；但是如果DNA損傷非常嚴重,，細胞就會通過啟動程序性死亡來抑制細胞不正常的分裂,、增殖。因而細胞周期檢查點,、Cyclin和CDKs在細胞分裂過程中起著至關(guān)重要的作用,，所以當(dāng)DNA 損傷信號通路和細胞周期檢查點發(fā)生突變時,，細胞就會不正常的增殖,，進而誘發(fā)癌癥。 

據(jù)文獻報道,，蟲草素能抑制激酶Cdk2的表達（該酶在細胞分裂過程中幫助細胞完成G1期到S期的過渡）,，同時蟲草素還抑制了細胞cyclinE和cyclinA2的表達，從而降低了細胞從G1期進入S期的關(guān)鍵激酶復(fù)合物  cyclinE-Cdk2和cyclinA2-Cdk2的形成速度,，cyclinA2-Cdk2和cyclinE-Cdk2在細胞從G1期進入S期過程中起著至關(guān)重要的作用,，因此蟲草素通過抑制G1期到S期的過渡，誘導(dǎo)了癌細胞周期阻滯,。蟲草素還引起了胰腺癌細胞的s期阻滯和DNA損傷,，從而抑制胰腺癌細胞的增殖。細胞周期中的G2期到M期的轉(zhuǎn)變,，受細胞分裂周期蛋白復(fù)合物Cdc2和細胞周期蛋白B的正調(diào)控,。研究者還發(fā)現(xiàn)，用蟲草素處理人膀胱癌細胞后,，處于G2/M期細胞的數(shù)量增加,，而G1期和S期細胞比例同時下降，同時他們還發(fā)現(xiàn),，蟲草素呈劑量依賴性誘導(dǎo)P21WAF1的表達（P21WAF1調(diào)節(jié)G2/M相變檢查點）,。上述結(jié)果說明蟲草素可以通過細胞周期阻滯抑制膀胱癌細胞的增殖，類似的結(jié)果在人肺癌和乳腺癌細胞中也得到印證,。

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是一個非常保守的激酶家族,，其作用是將來自激素、生長因子、細胞因子和環(huán)境應(yīng)激等細胞外信號傳遞給控制細胞增殖,、分化,、遷移和凋亡等多種細胞過程的效應(yīng)器。MAPK通路對調(diào)節(jié)細胞存活至關(guān)重要,，細胞進入細胞周期的G1期的進程通常受有絲分裂原的調(diào)節(jié),。研究表明，蟲草素通過調(diào)節(jié)ERK/JNK信號或激活人膀胱,、腎癌和肺癌細胞中的P38MAPK,，誘導(dǎo)細胞凋亡、降低增殖,。蟲草素通過激活人膀胱癌細胞中的JNK來誘導(dǎo)G2/M細胞周期阻滯,，其作用被JNK特異性抑制劑SP600125減弱，提示蟲草素誘導(dǎo)的周期阻滯是由JNK介導(dǎo)的,，JNK的激活上調(diào)了P21的表達,，進而導(dǎo)致細胞周期阻滯。類似的,，蟲草素還引起了白血病細胞中的S期阻滯,，神經(jīng)母細胞瘤和黑色素瘤細胞中的G1期阻滯。終上所述,，蟲草素可以通過調(diào)控Cyclin,、CDKs的表達和MAPK信號通路來阻滯細胞周期，從而抑制癌細胞增殖,。

惡性腫瘤最明顯的生物學(xué)特征是侵襲和轉(zhuǎn)移,，而腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移與腫瘤細胞微環(huán)境密切相關(guān)。研究表明,，腫瘤細胞能分泌可降解細胞外基質(zhì)（ECM）成分的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）,，MMPs是鋅依賴的內(nèi)肽酶，能降解和重建ECM成分和基底膜,，這是癌細胞轉(zhuǎn)移所需突破的兩個物理屏障,。通常情況下，MMPs在健康個體中的表達水平較低,，但是在人類癌癥發(fā)生的階段,，MMPs的表達會上調(diào) 。因此,，MMPs基因的過表達會造成ECM的重塑,，從而提高癌細胞的侵襲和遷移的能力。Lengyel發(fā)現(xiàn)早期抑制MMP-2可以減少卵巢腫瘤細胞的黏附和轉(zhuǎn)移,。

此外,，通過抑制MMP-9的表達可能在抑制腎癌細胞運動和轉(zhuǎn)移中起到至關(guān)重要的作用,。因此通過抑制MMPs的表達，可以有效控制癌細胞的轉(zhuǎn)移,。 蟲草素不僅能抑制癌細胞增殖和誘導(dǎo)癌細胞凋亡,，而且還能抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移。用蟲草素對黑色素瘤癌細胞治療后,，發(fā)現(xiàn)蟲草素通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的活性,、刺激組織金屬蛋白酶抑制劑TIMP-1和TIMP-2，抑制了血小板聚集,、降低了黑色素瘤癌細胞的侵襲性,。蟲草素在抑制乳腺癌細胞的侵襲中也發(fā)揮了重要作用，蟲草素是TPA誘導(dǎo)的MMP-9表達的有效抑制劑,，能強烈阻斷MCF-7細胞通過MAPK信號通路激活A(yù)P-1的能力,，通過抑制AP-1的激活抑制TPA誘導(dǎo)的MMP-9表達和細胞侵襲。此外,，用蟲草素處理膠質(zhì)瘤細胞后發(fā)現(xiàn),，MMP-2和MMP-9的表達水平明顯降低，且呈劑量依賴性,，類似的結(jié)果在人肺癌,、胃癌和結(jié)直腸癌細胞中也能觀察到。

血小板C型凝集素樣受體-2（CLEC-2）可影響腫瘤細胞的增殖,、遷移和轉(zhuǎn)移,。用蟲草素處理胃癌細胞后，上調(diào)了CLEC-2的表達,，從而抑制了胃癌細胞的增殖和遷移。C-X-C4型化療因子受體（CXCR4）通路與肝癌轉(zhuǎn)移有關(guān),通過探究蟲草素對肝癌細胞遷移和侵襲能力的影響,，發(fā)現(xiàn)蟲草素降低了CXCR4的表達,，顯著抑制肝癌細胞的遷移和侵襲，并呈劑量依賴性,。此外,，研究人員通過傷口愈合實驗和transwell細胞侵襲實驗發(fā)現(xiàn)，蟲草素顯著抑制了人臍帶血內(nèi)皮細胞的遷移,。內(nèi)皮細胞在血管生成過程中扮演重要角色,，這一結(jié)果提示蟲草素可能通過抑制腫瘤細胞的血管生成、遷移,、增殖來抑制肝癌,、膽管癌細胞的生長。終上所述,，蟲草素能通過抑制癌細胞MMPs表達,、血管生成,、抑制CXCR4表達和誘導(dǎo)CLEC-2表達的機制，抑制癌細胞的侵襲和遷移,。

現(xiàn)在已知的基因水平上最常見的與癌癥相關(guān)的基因突變是抑癌基因P53突變,，在癌癥中發(fā)現(xiàn)的許多DNA損傷修復(fù)基因突變和P53基因突變是同時發(fā)生的。 P53的激活能夠誘導(dǎo)包括細胞凋亡,、衰老和分化,，代謝調(diào)節(jié)等一系列的抗增殖反應(yīng)，而這似乎是P53抑制腫瘤形成的主要機制,，但是其具體機制尚未闡明,。P53基因家族在多細胞動物發(fā)育過程中已經(jīng)進化了6-8億年，并在進化過程中呈現(xiàn)了高度的保守性,，人類P53轉(zhuǎn)錄因子家族由三個基因編碼：TP53,、TP63和TP73，它的活性可以通過轉(zhuǎn)錄,、翻譯和mRNA剪接來調(diào)節(jié)P53的表達,。P53突變之所以是癌癥中最常見的，是因為P53介導(dǎo)的腫瘤抑制是對環(huán)境發(fā)生的變化做出整套協(xié)調(diào)整合和調(diào)節(jié)的反應(yīng),，從而修復(fù)環(huán)境的變化并使細胞恢復(fù)穩(wěn)態(tài),；此外，在進化過程中的高度保守性,，也是P53成為人類癌癥中最常見的突變基因的原因之一,。

盡管目前P53作為一個抗癌靶點的作用機理還沒有研究清楚，但現(xiàn)有的研究表明,，蟲草素通過激活P53的表達抑制了癌細胞的增殖,。來自上海交通大學(xué)的一項研究提示，蟲草素增加了P53的表達,，從而促進細胞色素c從線粒體釋放到胞漿,，釋放的細胞色素C可以激活Caspase-9，繼而誘導(dǎo)白血病細胞發(fā)生內(nèi)源性凋亡,。在研究蟲草素對大鼠膠質(zhì)瘤細胞系影響的實驗中,，研究人員發(fā)現(xiàn)蟲草素通過提高癌細胞中P53蛋白的表達水平來誘導(dǎo)細胞，同時P53的siRNA敲除可阻斷蟲草素誘導(dǎo)的Caspase-7和PARP的切割,，進一步證明了蟲草素通過誘導(dǎo)P53的表達水平來誘導(dǎo)癌細胞凋亡這一事實,。研究表明，通過調(diào)節(jié)P53表達的水平,，蟲草素能誘導(dǎo)包括間質(zhì)瘤,、口腔鱗狀細胞癌、肝癌和乳腺癌細胞的凋亡,。

手術(shù)切除,、化學(xué)藥物治療,、放射治療、靶向治療和免疫治療等治療方法是目前癌癥治療主要的方法,。然而,，由于這些方法本身存在很多問題，因此運用到臨床時這些單一種類的治療方法在治療過程中就存在很大的局限性,，比如手術(shù)治療對病人身體條件要求很嚴格,、化療導(dǎo)致癌細胞耐藥性的產(chǎn)生等。因此目前的癌癥治療更加強調(diào)了聯(lián)合治療的重要性,。   

 T24R2細胞是一種來源于T24人膀胱癌細胞系對順鉑耐藥的細胞,。研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素通過線粒體途徑誘導(dǎo)細胞凋亡,，從而增加T24R2細胞對順鉑的敏感性,，蟲草與順鉑的聯(lián)合治療能顯著誘導(dǎo)T24R2細胞的死亡；且蟲草素通過激活Caspase并且下調(diào)H-ras的表達來促進細胞凋亡和阻滯細胞周期,，從而抑制對順鉑產(chǎn)生耐藥的肺癌細胞A549的生長,。此外，蟲草素和順鉑的聯(lián)合治療顯著抑制了子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖,，并且還增強了對癌細胞S期的阻滯作用,，更有效的抑制了癌細胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn),，用蟲草素與紫杉醇或順鉑聯(lián)合處理后睪丸癌細胞的凋亡率上升,。具體來說，蟲草素與紫杉醇或順鉑聯(lián)合治療在誘導(dǎo)癌細胞caspase凋亡途徑發(fā)生的同時,，也激活了MAPK和P53信號通路,。上述結(jié)果表明，蟲草素與順鉑,、紫杉醇等一線抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用在抑制癌細胞增殖,、誘導(dǎo)細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞周期等方面比單一化合物具有更好的抗腫瘤作用,。

蟲草素通過誘導(dǎo)P53介導(dǎo)的細胞凋亡、并調(diào)節(jié)細胞周期檢查點蛋白的表達來增強宮頸癌細胞的放射敏感性,。通過誘導(dǎo)細胞周期阻滯,、自噬和凋亡，蟲草素還能增強口腔鱗癌細胞的放射敏感性,。替莫唑胺（TMZ）是治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的一種烷化劑,，然而一些GBM患者對TMZ具有耐藥性。蟲草素和TMZ的聯(lián)合治療,，增加了GBM細胞對TMZ的敏感性,，同時可以通過誘導(dǎo)細胞周期阻滯,、細胞凋亡、ROS的過量產(chǎn)生和抑制谷胱甘肽的表達,，進一步抑制GBM細胞的增殖,。類似的結(jié)果在對白血病的研究中也得到證實，蟲草素聯(lián)合腺苷脫氨酶抑制劑延長了白血病小鼠模型的存活時間,。此外,，有研究表明蟲草素可以增強小劑量阿霉素對EBV的誘導(dǎo)作用，使得蟲草素聯(lián)合阿霉素治療SCID小鼠EBV陽性腫瘤的療效更好,。