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「老藥新用」發(fā)現(xiàn)阿司匹林可增強肝癌免疫治療效果,,先前研究成果正開展人體試驗,,考慮成立公司進行轉(zhuǎn)化|專訪復(fù)旦呂雷

 生輝 2023-06-21 發(fā)布于甘肅

據(jù)美國癌癥學(xué)會官方期刊 CA: A Cancer Journal for Clinicians 公布的一項全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,每年全球新增癌癥病例達 1800 萬例,,癌癥死亡病例達 960 萬例,,其中國內(nèi)每年有新發(fā)病例達 380.4 萬例,死亡病例達 229.6 萬例,,占全球癌癥新發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)的 20% 以上,。

作為全球最常見的惡性腫瘤之一,肝細胞癌(HCC)是肝癌的主要組織學(xué)亞型,,約占原發(fā)性肝癌的 90%,,是全球癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見原因。現(xiàn)階段常規(guī)治療手段是肝臟手術(shù),但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高,,患者預(yù)后不佳,。

就目前而言,腫瘤的發(fā)生機制和干預(yù)方法至今仍是困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題,。代謝失調(diào)免疫逃逸是腫瘤的兩大主要特征,,因此,通過闡明代謝失調(diào)和免疫逃逸在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制有望為臨床治療提供新的靶點和策略,。

近期,,復(fù)旦大學(xué)呂雷課題組與同濟大學(xué)徐艷萍課題組聯(lián)合研究揭示了 SIRT2(去乙酰化酶 SIRT 蛋白家族成員之一)介導(dǎo)的纖維蛋白原樣相關(guān)蛋白 1(FGL1)的去乙?;诟渭毎┟庖咧委熤械淖饔脵C制,并通過動物試驗驗證了靶向 FGL1 可增強肝細胞癌的免疫治療效果,。目前,,這項研究已經(jīng)以“Targeting fibrinogen-like protein 1 enhances immunotherapy in hepatocellular carcinoma”為題發(fā)表在 JCI 上。


(來源:JCI

“這項研究首次報道了這種新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點配體 FGL1 存在乙?;揎?/span>,,揭示了 SIRT2-FGL1 調(diào)控信號通路,以及 FGL1 乙?;揎椩诟渭毎┡R床治療中的重要作用,。此外,還發(fā)現(xiàn) SIRT2 抑制劑能夠通過促進 FGL1 降解來改善免疫治療效果,,并挖掘了阿司匹林在治療中的應(yīng)用潛力,,為今后臨床治療肝細胞癌提供了新思路?!睆?fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂雷研究員告訴生輝,。

呂雷本碩博均就讀于復(fù)旦大學(xué),博士畢業(yè)后,,他先后在復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和美國北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校 Lineberger 腫瘤中心從事博士后研究工作,。2017 年,呂雷回國并入職復(fù)旦大學(xué)?,F(xiàn)在,他在復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院擔任研究員,,同時還擔任中國細胞生物學(xué)會細胞代謝分會理事和科普工作委員會理事,。

截至目前,,他已在 JCI、PNAS、Molecular Cell、Cancer Research,、Cell Discovery 等期刊發(fā)表論文 20 余篇,,還曾獲得國家海外高層次人才計劃青年項目,、上海市自然科學(xué)獎一等獎,、教育部自然科學(xué)獎二等獎?,F(xiàn)階段,,呂雷課題組的研究方向主要圍繞腫瘤代謝和腫瘤免疫的調(diào)控機制等領(lǐng)域,。


▲圖|復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究員呂雷(來源:受訪者)

揭示腫瘤免疫逃逸新機制并提出免疫治療新策略

目前,,肝細胞癌的治療方法主要有手術(shù)治療、介入治療,、化療和放療等,。由于肝細胞癌的發(fā)病機制復(fù)雜,、個體差異較大,,很多患者對化療,、放療并不敏感,,通常以手術(shù)為主并通過多種方法綜合治療,。“近年來,腫瘤免疫治療取得了重大進展,由于其能夠觸發(fā)全身性和持久性的抗腫瘤作用,,免疫療法正逐漸替代傳統(tǒng)療法,成為晚期肝細胞癌的標準療法,。”呂雷介紹道,。

腫瘤細胞能夠通過表達免疫抑制性配體實現(xiàn)免疫逃逸,,“這同時也是腫瘤細胞的一個弱點,,基于此開發(fā)的阻斷免疫抑制性受體或配體的治療方法,,比如 PD-1 和 PD-L1 已在臨床治療多種類型實體腫瘤中取得較好的療效,其在一些實體腫瘤治療中的響應(yīng)率達 30%-40%,?!彼f道,“但是,,這種療法針對肝細胞癌的治療響應(yīng)率卻不到 20%,,如何開發(fā)更為有效的免疫治療策略是當下需要解決的難題,而這也是我們團隊的主要研究方向和目標,?!?/span>

先前研究表明,“乙?;蹦軌蚴沟鞍踪|(zhì)以一種精確且有效的方式調(diào)控多種生物過程,,如細胞信號傳導(dǎo)等,此外還有研究發(fā)現(xiàn),,作為 LAG-3 的免疫抑制性配體,,F(xiàn)GL1 在腫瘤細胞免疫逃逸中發(fā)揮重要作用?;诖?,呂雷和團隊開始探索 FGL1 是否存在乙酰化,,及其乙?;笏閷?dǎo)的生物過程。

在這項研究中,,他們首先確定了 FGL1 確實存在乙?;⑶乙阴,;瘯?dǎo)致其降解,。隨后,他們通過篩選發(fā)現(xiàn) SIRT2 能夠去乙?;?FGL1,,并通過增加其蛋白穩(wěn)定性上調(diào) FGL1 水平。具體機制方面,,SIRT2 通過對 FGL1 的 K98 位點去乙?;蛊淠軌虻挚狗核鼗到?。

“我們進一步研究發(fā)現(xiàn),,常用的臨床藥物阿司匹林可以直接乙?;?FGL1 蛋白的 K98 位點并促進 FGL1 蛋白泛素化降解,。”他說道,。


▲圖|阿司匹林下調(diào) FGL1 并增強抗 PD-L1 免疫療法的療效(來源:JCI

接下來,他們基于肝細胞癌小鼠模型開展試驗,?!?/span>SIRT2 抑制劑(AGK2)或阿司匹林,與 PD-L1 抗體聯(lián)合給藥,,能夠增加腫瘤中 CD8+ T 細胞的浸潤,,提高顆粒酶 B 的表達,從而顯著延長荷瘤小鼠的生存期,。”他介紹說,。

最后,他們對肝細胞癌患者的組織樣本進行分析,?!拔覀儼l(fā)現(xiàn),SIRT2 在肝細胞癌組織比在癌旁組織中有著更高的表達,,并且其表達水平隨著臨床分期增加而顯著提高,,同時 FGL1 蛋白 K98 位點的乙酰化水平隨著臨床分期增加而顯著降低,?!彼硎尽,!斑@意味著 SIRT2 的低表達或 FGL1 蛋白 K98 位點的高乙?;侥軌驗榛颊邘砀玫念A(yù)后。

總的來說,,這項研究揭示了 SIRT2 介導(dǎo)的 FGL1 去乙?;诟渭毎┟庖咧委熤械闹匾饬x。值得一提的是,,呂雷和團隊此次研究中圍繞“AGK2 和阿司匹林治療肝細胞癌”的相關(guān)成果已經(jīng)申請了專利,。


▲圖|通過乙酰化 FGL1 及蛋白酶體降解促進癌癥免疫治療機制示意(來源:JCI

談及下一步的研究動向,,呂雷表示,,“我和團隊接下來將聚焦如何提高腫瘤免疫治療的效果這一臨床醫(yī)學(xué)問題,通過研究代謝和腫瘤免疫互作,,闡明代謝在腫瘤免疫逃逸中的重要作用,,為代謝干預(yù)促進免疫治療效果提供試驗依據(jù),為腫瘤免疫治療提供新靶點和新策略,?!?/span>

同時,他也指出,“基礎(chǔ)研究要推進到大規(guī)模的臨床應(yīng)用必然面臨諸多的挑戰(zhàn),?!北热纾?/span>動物試驗和人體試驗的差別,,有些藥物在動物治療中療效很好,,但在人體試驗中表現(xiàn)欠佳;再比如,,藥物的毒性問題,,有些藥物抗腫瘤效果很好,但是副作用太大,?!耙虼耍_發(fā)安全性較高的老藥的新用途是藥物開發(fā)的一個常用策略,,我們在研究過程中也非常關(guān)注老藥新用的問題,,比如我們還曾發(fā)現(xiàn)維生素 C 和阿司匹林可以顯著提高腫瘤免疫治療效果。另外,,大規(guī)模推進到臨床還需要臨床醫(yī)生等多方的協(xié)作和支持,。”他說道,。

先前研究成果正開展人體試驗,,考慮成立公司或與企業(yè)合作加速轉(zhuǎn)化

呂雷課題組長期從事腫瘤免疫調(diào)控代謝調(diào)控機制以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的研究,圍繞這些領(lǐng)域,,他介紹了近年來的一些研究成果和發(fā)現(xiàn),。

腫瘤免疫調(diào)控方面,早在 2019 年,,呂雷和團隊在 JCI 上發(fā)表題為“Tumor suppressor TET2 promotes cancer immunity and immunotherapy efficacy”的研究論文,,在國際上首次提出維生素 C 可通過激活 TET2 活性作為實體腫瘤的輔助免疫治療藥物。

TET2 蛋白屬于 TET 雙加氧酶家族成員,,該家族成員在介導(dǎo) DNA 去甲基化過程中起到重要作用,,其在血液腫瘤中頻繁發(fā)生突變,而在實體腫瘤中的突變較少,,但是 TET2 蛋白活性的顯著下調(diào)表明其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,。

“在這項研究中,我們發(fā)現(xiàn) TET2 蛋白能夠介導(dǎo) IFNγ 信號通路,,其與 STAT1 結(jié)合并被招募至靶基因啟動子區(qū),,通過去甲基化促進趨化因子 CXCL9/10/11 的表達,,增加 T 細胞的招募,,進而促進腫瘤免疫作用,?!眳卫捉榻B說,“有意思的是,,在這個過程中,,維生素 C 可通過激活 TET2 促進趨化因子表達,進而增強腫瘤的免疫治療效果,。”


(來源:JCI

腫瘤代謝調(diào)控方面,,在上述研究發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上,,呂雷團隊通過 TCGA 數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),TET2 的表達僅在腎透明細胞癌(ccRCC)中與患者的生存期呈正相關(guān),。

“通過分子生物學(xué)試驗,,我們發(fā)現(xiàn) TET2 以 VHL 缺失依賴的方式抑制腫瘤糖酵解和磷酸戊糖途徑。具體而言,,TET2 能被轉(zhuǎn)錄因子 HNF4α 招募至 FBP1 啟動子區(qū),,促進 FBP1 啟動子的去甲基化,從而上調(diào) FBP1 的表達,,而 FBP1 可以進入細胞核抑制 HIF 信號通路及其介導(dǎo)的代謝重編程,,抑制腎透明細胞癌的進展。”他介紹說,,“與此同時,,維生素 C 可通過激活 TET2 促進這一過程,抑制腎透明細胞癌的發(fā)生發(fā)展,。”他補充道,。

目前,這項研究已經(jīng)以“TET2 Suppresses VHL Deficiency-Driven Clear Cell Renal Cell Carcinoma by Inhibiting HIF Signaling”為題發(fā)表在 Cancer Research 上,。


(來源:Cancer Research

腫瘤臨床治療方面,,圍繞三陰性乳腺癌,呂雷團隊嘗試探索各種己糖對免疫治療所產(chǎn)生的影響,。最終,,他們通過研究揭示了 D-甘露糖能夠促進 PD-L1 蛋白降解的新功能,并首次報道了 D-甘露糖對三陰性乳腺癌免疫治療和放療的促進作用,,為腫瘤的臨床治療提供了新策略,。

目前,這項研究成果已經(jīng)以“D-mannose facilitates immunotherapy and radiotherapy of triple-negative breast cancer via degradation of PD-L1”為題發(fā)表在 PNAS 上,,并被 WOS 評為高被引論文,。相關(guān)成果已經(jīng)申請了專利。


(來源:PNAS

“每當我們有新的研究成果發(fā)表,,經(jīng)常有很多患者聯(lián)系我,,希望我們的研究成果可以幫到他們。”來自患者的迫切期望讓呂雷印象深刻,,“而我們做基礎(chǔ)研究的主要目的就是希望可以服務(wù)臨床,、服務(wù)患者?!彼f,。

“因此,我們非常希望將已經(jīng)取得的一些研究成果進行臨床轉(zhuǎn)化,,其中有些正在開展人體試驗,,而我們也在考慮成立初創(chuàng)公司,也希望與相關(guān)藥物或保健品研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)合作,,開展產(chǎn)業(yè)化探索,,造福患者,?!眳卫卓偨Y(jié)道。

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