腫瘤細胞的特征之一是可以通過表達免疫抑制性配體來實現(xiàn)免疫逃逸,，同時這也成為腫瘤細胞的一個弱點，靶向免疫檢查點分子的單克隆抗體可以促進腫瘤免疫,，并在多種癌癥治療中顯示出臨床益處,。

在一些實體瘤中，阻斷免疫抑制性受體或配體（如PD-1,、PD-L1）的治療手段在臨床治療中的響應(yīng)率為30%-40%,，但在肝細胞癌（HCC）中僅有15%-20%的患者響應(yīng)免疫檢查點抑制劑治療并延長生存期。因此,，針對肝細胞癌（HCC）患者開發(fā)更有效的免疫治療方案是目前亟待解決的問題,。

近日，復(fù)旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院生化系代謝分子醫(yī)學教育部重點實驗室呂雷團隊與同濟大學徐艷萍團隊合作,，在 JCI 期刊發(fā)表了題為：Targeting fibrinogen-like protein 1 enhances immunotherapy in hepatocellular carcinoma 的研究論文，并被被JCI This Month作為亮點報道,。

該研究揭示去乙?；窼IRT2抑制劑（AGK2）或阿司匹林，能夠促進FGL1的乙酰化修飾,，從而促進其降解,，提高肝細胞癌（HCC）免疫治療的效果。

此外,，JCI還同期配發(fā)了由美國貝勒醫(yī)學院 Ganesh Rao 教授撰寫的題為：Aspirin and immunotherapy: a Faustian bargain? 的專題評述文章,。

2019年,，陳列平教授團隊發(fā)現(xiàn)FGL1蛋白是LAG-3的免疫抑制性配體，能夠幫助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視,。在靶向PD-L1/PD-1通路的同時靶向FGL1/LAG-3通路,，是一種雙管齊下的免疫治療策略。

非組蛋白的賴氨酸（K）乙?；且环N進化上保守的翻譯后修飾（PTM）,。越來越多的證據(jù)表明，乙?；軌蚴沟鞍踪|(zhì)以一種精確而有效的方式調(diào)控細胞信號傳導(dǎo)等生物學過程,。

考慮到FGL1在腫瘤免疫逃逸中扮演著重要角色，研究團隊嘗試探索FGL1蛋白是否具有乙?；揎?，及其介導(dǎo)的潛在生物學功能。通過使用去乙?；敢种苿㏕SA和NAM,，研究團隊發(fā)現(xiàn)FGL1蛋白存在乙酰化修飾,，并且乙?；龠MFGL1蛋白的降解。

通過篩選,，確定去乙?；窼IRT家族成員SIRT2可以穩(wěn)定FGL1的蛋白水平。深入的機制研究發(fā)現(xiàn),，SIRT2通過對FGL1蛋白的K98位點去乙?；瘞椭鶩GL1蛋白抵抗泛素化降解。

進一步探索發(fā)現(xiàn),，阿司匹林能夠直接乙?；疐GL1蛋白的K98位點，并且促進FGL1蛋白通過泛素蛋白酶體途徑降解,。在多種小鼠肝細胞癌（HCC）模型中,，SIRT2抑制劑（AGK2）或阿司匹林與PD-L1抗體聯(lián)合治療顯著延長了荷瘤小鼠的生存期,，增加了瘤體中CD8+T細胞的浸潤和顆粒酶B的表達。

阿司匹林下調(diào)FGL1,，增強抗PD-L1免疫治療效果

最后,，研究人員通過分析肝細胞癌（HCC）病人的組織樣本發(fā)現(xiàn)：與癌旁組織相比，SIRT2在HCC組織中高表達,，并且隨著腫瘤臨床分期增加,，SIRT2表達水平顯著提高。同時,，F(xiàn)GL1蛋白K98位點的相對乙?；诫S著腫瘤分期的增加而顯著降低。進一步的分析表明,，SIRT2的低表達或FGL1蛋白K98位點的高乙?；脚c較好的患者預(yù)后相關(guān)。該研究總體揭示了SIRT2介導(dǎo)的FGL1蛋白K98位點的去乙?；谂R床上的重要意義,。

總結(jié)來說，該研究首次報道了FGL1蛋白的乙?；揎?，揭示了SIRT2-FGL1調(diào)控軸，以及FGL1 K98位乙?；揎椩?a >肝癌中的臨床意義,，發(fā)現(xiàn)AGK2靶向SIRT2能夠促進FGL1蛋白降解，改善腫瘤免疫治療的效果,。同時,，還挖掘了阿司匹林在肝細胞癌（HCC）免疫治療中的應(yīng)用潛力，為HCC的臨床治療提供了新策略,。

復(fù)旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院2019級直博生林銘恩為論文第一作者,。復(fù)旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院呂雷研究員、同濟大學生命科學與技術(shù)學院徐艷萍教授為論文共同通訊作者,。