馬爾尼菲籃狀菌病（Talaromycosis，TSM）是由馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei，TM）引起的一種嚴(yán)重侵襲性播散性真菌病。2022年WHO首次頒布了第一份真菌重點(diǎn)病原體清單中,，TM被列為中等優(yōu)先級(jí)應(yīng)對(duì)［1］,。

TSM的高發(fā)地區(qū)是東南亞及我國(guó)南方等地，易感人群為艾滋病患者和抗IFN-γ自身抗體（Anti-interferon-gamma auto-antibodies，AIGA）陽(yáng)性,、原發(fā)性免疫缺陷病,、糖尿病,、激素及免疫抑制劑應(yīng)用或有其他免疫缺陷的非艾滋病患者,，合并其他機(jī)會(huì)性病原體感染、誤診漏診時(shí)間是影響其預(yù)后的主要因素［2］。

由于不同宿主感染TM的免疫缺陷機(jī)制不同,，合并其他機(jī)會(huì)性感染的病原體譜,、臨床特征也存在差異（表1）,。

TM是東南亞以及中國(guó)南方地區(qū)HIV陽(yáng)性宿主三大機(jī)會(huì)性感染之一［3］,，CD4⁺T淋巴細(xì)胞減少是感染TM的主要原因，91.9% TSM患者的CD4⁺T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50 /μl,，合并MTB感染率達(dá)21.6%~46.7%，顯著增加TSM患者的病死率［4, 5, 6］,。AIGA陽(yáng)性是HIV陰性TSM患者最常見(jiàn)的免疫缺陷,，占比25.1%,，其中僅5.5%患者合并MTB感染［2,，7］,。

TM常累及單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)通過(guò)血液、淋巴系統(tǒng)而全身播散性感染，除發(fā)熱,、肝脾淋巴結(jié)腫大、皮膚損害等外,，肺部CT常有斑片,、空洞、粟粒樣結(jié)節(jié)影,、肺門(mén)縱隔淋巴結(jié)腫大,、胸腔積液等表現(xiàn),，與結(jié)核病極為相似［8］。

TM與MTB感染導(dǎo)致的病理特點(diǎn)不同。在HIV陽(yáng)性患者中兩者均為無(wú)反應(yīng)性壞死性炎癥,，TM活菌數(shù)量多而容易診斷,，經(jīng)糖原染色后可見(jiàn)直徑2~8 μm卵圓形,、橢圓形的有橫膈的孢子,，抗酸染色可協(xié)助診治，推薦HIV陽(yáng)性TSM患者行Xpert MTB/RIF檢測(cè)明確是否合并MTB感染；HIV陰性患者TM感染主要為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的肉芽腫,、化膿性炎癥,，與MTB感染的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的干酪樣壞死不同,，mNGS可提高陽(yáng)性率［9, 10］,。

NTM是非HIV宿主AIGA陽(yáng)性免疫缺陷最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性致病菌,，目前認(rèn)為AIGA與HLA-DRB1*16∶02/DQB1*05∶02,、HLA-DRB1*15∶02/DQB1*05∶01存在強(qiáng)關(guān)聯(lián),，在感染NTM中扮演著致病作用［11］,。HIV陰性宿主感染TM的人群中98.2%的患者可檢測(cè)到上述基因，約12.7%~66.7%AIGA陽(yáng)性TSM患者合并NTM感染［12, 13］。

TSM與NTM感染的臨床表現(xiàn)十分相似，有發(fā)熱,、淋巴結(jié)腫大、溶骨性破壞、皮膚損害等癥狀，肺部滲出,、實(shí)變,、空洞,、結(jié)節(jié)影等影像學(xué)改變，兩者病理均表現(xiàn)為大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的化膿性炎癥,，伴或不伴肉芽腫形成,，合并感染時(shí)漏診率可達(dá)77.3%［8,，14］。最常合并是膿腫分枝桿菌,，其次是龜狀分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌,，預(yù)后明顯差于單一TM或NTM感染者［14］,。

TM與NTM可以同時(shí)或先后感染同一宿主，高滴度AIGA患者出現(xiàn)播散性,、復(fù)發(fā)及持續(xù)感染,，要考慮兩者合并感染的可能,。一定要多部位樣本取材、多種方法同時(shí)檢測(cè),，痰、肺泡灌洗液,、組織培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢測(cè),，包括DNA探針,、高效液相色譜、質(zhì)譜技術(shù)等進(jìn)行菌種鑒定［15］,，以及宏基因組二代測(cè)序（metagenomic next-generation sequencing,，mNGS），能明顯縮短確診時(shí)間,。NTM感染在HIV陽(yáng)性宿主中發(fā)病率不低好發(fā)于CD4⁺T淋巴細(xì)胞<200個(gè)/μl的患者,，但TM與NTM合并感染少見(jiàn)，僅1.4%,，最常見(jiàn)鳥(niǎo)胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群,，這與AIGA陽(yáng)性宿主明顯不同［5,，16］,。

在流行疫區(qū)，HIV陽(yáng)性宿主感染TM時(shí),，也常合并細(xì)菌感染，特別是CD4⁺T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50/μl的患者,，約65.3%~72.2% HIV陽(yáng)性TSM宿主合并細(xì)菌感染［17, 18］,，最常見(jiàn)肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌,、金黃色葡萄球菌等［19］,，多呈急性病程，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與炎癥嚴(yán)重程度常不成正比,，降鈣素原,、超敏C反應(yīng)蛋白等靈敏度較高；

主要累及呼吸系統(tǒng),，影像學(xué)多表現(xiàn)為雙側(cè)病灶，可見(jiàn)小片狀浸潤(rùn)影快速進(jìn)展為大片浸潤(rùn)影,、實(shí)變影或多發(fā)空洞影,，伴或不伴胸腔積液,，可致重癥肺炎或膿毒癥危及生命［19］。

HIV陰性TSM宿主,，最常見(jiàn)合并沙門(mén)菌感染,，感染率可高達(dá)7.3%~22.2%［12, 13，20］,，主要表現(xiàn)為腸道或血源性感染,，可出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大等,，消化道癥狀明顯，包括惡心,、嘔吐、腹痛,、腹瀉等,，確診依靠病原學(xué)培養(yǎng)或血清學(xué)檢查,，甚至需要腸鏡檢查,，沙門(mén)菌感染可見(jiàn)腸黏膜鋪路石樣的潰瘍改變,，而TM累及腸道常可見(jiàn)非連續(xù)性潰瘍,、糜爛或兩者并存,，少數(shù)似腫瘤樣隆起灶［21］。

還可合并肺炎克雷伯菌,、伯克霍爾德菌、鮑曼不動(dòng)桿菌,、陰溝腸桿菌等感染［12］。

HIV陽(yáng)性TSM患者易合并其他真菌感染，合并念珠菌感染最常見(jiàn)（50.7%~73.8%）［3, 4］,，主要侵犯皮膚黏膜,，常表現(xiàn)為口腔和食管念珠菌病,，可見(jiàn)黏膜表面特征性的白色絨毛狀斑塊樣病變，有吞咽困難,、吞咽時(shí)胸部不適或無(wú)癥狀,，也可播散至整個(gè)消化道和陰道，診斷主要根據(jù)病灶特點(diǎn),、組織病理,、病原學(xué)培養(yǎng)等［22］。

18.3%~26.5% HIV陽(yáng)性TSM患者合并肺孢子菌肺炎,，好發(fā)于CD4⁺T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μl的患者［5,，17,，22］,。肺孢子菌肺炎肺部可見(jiàn)斑片狀或結(jié)節(jié)狀磨玻璃影,、網(wǎng)格影、肺氣囊影,，與部分TM肺炎患者的臨床表現(xiàn)極其相似,，在TM疫源地，常需考慮合并感染的可能,。HIV陽(yáng)性TSM合并肺孢子菌肺炎進(jìn)展迅速,，短期內(nèi)呼吸衰竭，病死率高達(dá)42.9%［23］,。臨床上肺孢子菌病原檢出率極低,，免疫熒光技術(shù)和mNGS檢測(cè)有著明顯的確診優(yōu)勢(shì)，臨床高度考慮肺孢子菌肺炎時(shí)需盡早經(jīng)驗(yàn)性予復(fù)方磺胺甲噁唑治療［22, 23］,。

TSM合并新型隱球菌病的病例仍以HIV陽(yáng)性患者為主（3.1%~10.0%）［3,，5］，可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng),、血液系統(tǒng),、甚至骨骼等播散性感染，累及中樞有發(fā)熱,、頭痛,、嗜睡、嘔吐等,，顱腦MRI常見(jiàn)膠狀假囊,，病死率高。隱球菌的確診有賴(lài)于血清學(xué),、墨汁染色,、組織病理,、病原培養(yǎng)、分子生物學(xué)檢測(cè),、隱球菌抗原檢測(cè)等［24］,。而TSM累及中樞較少見(jiàn)，報(bào)道僅3.1%~3.8%［5,，25］,。AIGA陽(yáng)性宿主同時(shí)感染TM與新型隱球菌是存在的，但單獨(dú)感染新型隱球菌未見(jiàn)報(bào)道,，合并其他真菌感染如曲霉,、組織胞漿菌的報(bào)道較少，多見(jiàn)于有先天性免疫缺陷的患者,，治療時(shí)間長(zhǎng),，預(yù)后差。

巨細(xì)胞病毒是HIV陽(yáng)性TSM宿主最常感染的皰疹病毒,，發(fā)生率5.9%~17.3%［4, 5］，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜炎,、肺炎,、食管炎、腸炎,、腦炎,、血流感染等，巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎最典型也最常見(jiàn),，好發(fā)于CD4⁺T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<100/μl的患者,，主要有飛蚊癥、視力下降,、視野缺損等癥狀,，致盲率極高，眼底鏡檢查是其診斷金標(biāo)準(zhǔn),；其他部位的巨細(xì)胞病毒感染診斷有賴(lài)于巨細(xì)胞病毒IgG,、IgM抗體和（或）巨細(xì)胞病毒pp65、DNA的檢測(cè)［26］,。

HIV陰性TSM患者最常合并水痘-帶狀皰疹病毒感染,，典型癥狀為單側(cè)軀干或面額部周?chē)窠?jīng)呈帶狀分布的紅斑和簇集性水皰，常伴劇烈疼痛,，易復(fù)發(fā),，部分患者并發(fā)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，但臨床要與Sweet綜合征,、TM累及皮膚出現(xiàn)的皮疹進(jìn)行鑒別［27］,。

血液腫瘤化療中的TSM,，常容易合并巨細(xì)胞病毒性肺炎，導(dǎo)致進(jìn)行性的呼吸困難,。除了相關(guān)抗體,、抗原檢測(cè)有助于確診，mNGS也是重要的手段,。

總之,，TM是有明顯地域流行特點(diǎn)的機(jī)會(huì)致病菌，由于宿主的免疫缺陷機(jī)制不同,，其臨床特征與合并感染的病原體譜有所差異,，加強(qiáng)臨床認(rèn)識(shí)，提高病原體檢出率,，早期治療是改善TSM預(yù)后的重要因素,，除病原學(xué)培養(yǎng)、病理等傳統(tǒng)檢查方法外,，mNGS在免疫缺陷宿主感染中有重要的價(jià)值，特別是懷疑TM與MTB,、NTM,、肺孢子菌、新型隱球菌,、病毒等合并感染時(shí),，mNGS可快速檢出并確定菌種，為早期治療爭(zhēng)取時(shí)間,。

參考文獻(xiàn)（略）