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AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病

 忘仔忘仔 2019-05-13

胸科之窗

這不僅僅是一個(gè)公眾號(hào)......

一,、概述

近年隨著艾滋病的流行,,馬爾尼菲籃狀菌病(Talaromyces marneffei,簡(jiǎn)稱(chēng)TM,,原名馬爾尼菲青霉菌,,Penicillium marneffei TM)成為AIDS常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一,也是艾滋病指征性疾病之一,。其在東南亞引起的臨床感染僅次于結(jié)核桿菌和新型隱球菌,居第三位,。 在香港約8~10%的AIDS患者感染TM ,。在廣州,、廣西近1/3患者被感染。

該病主要分布于東南亞國(guó)家(泰國(guó),、老撾,、越南等)。我國(guó)南方地區(qū)(廣西,、廣東,、云南、香港等),。北方地區(qū)幾乎看不到馬爾尼菲青霉菌的感染,。

◆竹鼠是宿主,為傳播的媒介,。竹鼠的糞便及洞穴泥土中均可分離出該菌,。有報(bào)道2004年6月至2005年7月在廣西捕獲的竹鼠中,,PM感染率達(dá)100%。竹鼠分布的區(qū)域與PSM的分布密切相關(guān),。

◆東南亞和我國(guó)南部地區(qū)特點(diǎn)為溫暖,、潮濕、適合竹林和甘蔗生長(zhǎng),、有竹鼠出沒(méi),。通常春夏季南方雨水較多,真菌生長(zhǎng)迅速,,因此也是馬爾尼菲青霉病多發(fā)的季節(jié),。

二、發(fā)病機(jī)制

至于病原菌何以從野生狀態(tài)進(jìn)入機(jī)體并引起感染的途徑,,目前尚不是十分明確,。目前主要認(rèn)為T(mén)M經(jīng)吸入方式入侵肺部引起肺部感染,然后通過(guò)淋巴和血循環(huán)播散到肝,、脾,、淋巴結(jié)、皮膚等,。因該菌也可以在水中長(zhǎng)期存活,,也不除外消化道首發(fā)感染的可能。

人抵抗TM以細(xì)胞免疫為主,。其過(guò)程主要涉及巨噬細(xì)胞對(duì)真菌的吞噬和由致敏T細(xì)胞所介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏兩大部分,。

TM在體內(nèi)以酵母相生長(zhǎng),其大小適宜于巨噬細(xì)胞吞噬巨噬細(xì)胞吞噬后將真菌抗原呈遞給致敏T淋巴細(xì)胞,。致敏T淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子,,活化巨噬細(xì)胞的酶系統(tǒng),達(dá)到殺菌作用,。殺菌同時(shí)巨噬細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子等,。造成局部組織的壞死。TM主要侵犯單核-巨噬細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),,故而在富含單核-巨噬細(xì)胞的組織,、器官如淋巴結(jié)、肝,、脾,、肺、皮膚等發(fā)生病變,。多核巨細(xì)胞反應(yīng),、巨噬細(xì)胞肉芽腫形成  是肝、脾、淋巴結(jié)腫大的病理基礎(chǔ),。

不同的CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),,AIDS患者合并深部真菌感染的感染率不同;

  據(jù)統(tǒng)計(jì):

■  當(dāng)CD4≥200個(gè)/uL時(shí),,合并深部真菌感染率25.9%,,青霉菌感染﹤2%。

■  當(dāng)CD4﹤200個(gè)/uL時(shí),,合并深部真菌感染率45.2%,,其中青霉菌感染率20%。

■   當(dāng)CD4﹤50個(gè)/uL時(shí)青霉菌感染可達(dá)35%,。

局灶型:TM入侵后病變的表現(xiàn)形式由機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)決定,。機(jī)體免疫功能基本正常或輕度低下時(shí),,為慢性局灶型馬爾尼菲青霉菌病,,表現(xiàn)病變局部的慢性膿腫。

播散型:AIDS患者免疫功能缺陷,,CD4減少或缺失,,吞噬了真菌的巨噬細(xì)胞無(wú)法活化殺菌,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞大量增生,,其中的真菌大量繁殖,,含菌的巨噬細(xì)胞經(jīng)淋巴和血液循環(huán)造成全身播散性感染。此時(shí)全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)出現(xiàn)明顯的巨噬細(xì)胞增生反應(yīng),,表現(xiàn)為肝,、脾、淋巴結(jié)腫大,,器官組織內(nèi)發(fā)生灶性壞死,。

三、病原學(xué)

馬爾尼菲藍(lán)狀菌(TM)是1956年巴斯德研究所的Capponi等在越南從一只死于網(wǎng)狀內(nèi)皮真菌病的中華竹鼠肝臟中首次分離發(fā)現(xiàn),,為紀(jì)念該所的主任Hubert  marneffe 1959年將該真菌命名為馬爾尼菲青霉菌,,2011年更名為馬爾尼菲藍(lán)狀菌。

◆TM在自然界的分布主要在土壤,,其孢子易隨風(fēng)播散,。該菌也可以在水中長(zhǎng)期存活,。TM屬真菌中的青霉屬,。目前發(fā)現(xiàn)的青霉有300多種,絕大多數(shù)是非致病菌,。在致病青霉中,,TM是致病力最強(qiáng)的一種,是條件致病菌。

◆TM是青霉中唯一的溫度依賴性雙相菌,,即不同溫度表現(xiàn)為不同形態(tài),。25℃時(shí)為菌絲相,35℃時(shí)為酵母相(致病相),。25℃時(shí)生長(zhǎng)快速,,具有青霉所特有的帚狀枝及孢子鏈, 呈菌絲相,。2~3天即產(chǎn)生特征性的水溶性葡萄酒紅色素,。35℃培養(yǎng),菌落無(wú)色素產(chǎn)生,,鏡下可見(jiàn)圓形,、卵圓形、兩端鈍圓形略彎曲呈臘腸形有橫隔菌體,。

四,、病理特點(diǎn)

馬爾尼菲藍(lán)狀菌病變累及淋巴系統(tǒng),導(dǎo)致淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)被破壞,,淋巴細(xì)胞減少或消失,,被大量增生的巨噬細(xì)胞取代,細(xì)胞內(nèi)外可見(jiàn)大量成堆聚集或彌漫分布的圓形淡紫色圓形酵母相真菌菌體及孢子,,PAS染色部分菌體呈臘腸樣,,偶有橫隔。不同器官,、不同免疫狀態(tài)下有不同改變,。有肉芽腫、化膿,、壞死,、滲出等多種表現(xiàn) ,共同點(diǎn)為巨噬細(xì)胞增生,,PAS染色臘腸樣的真菌,。免疫功能缺陷者以壞死型為主。

五,、臨床表現(xiàn)

局限型馬爾尼菲籃狀菌?。?/strong>

見(jiàn)于免疫功能正常或基本正常的患者,,病原菌進(jìn)入人體后僅局限在入侵部位,。表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的皮膚、淋巴結(jié)或肺部的膿腫,,類(lèi)似于結(jié)核病的冷膿腫,,部分伴有溶骨性病變,,血培養(yǎng)陰性。免疫功能低下時(shí)可以發(fā)展為播散性感染,。

●播散型馬爾尼菲籃狀菌?。?/span>

多見(jiàn)于CD4 ﹤50個(gè)/uL的患者,是重癥真菌感染性疾病,,是AIDS的主要死因之一,。臨床表現(xiàn)多樣化,主要取決于PM侵犯的器官及程度,,往往多系統(tǒng)表現(xiàn)相互交叉,。除皮疹外,其他表現(xiàn)均無(wú)特異性,。

?全身表現(xiàn):畏寒,、寒戰(zhàn)、發(fā)熱,,呈不規(guī)則中,、高熱,乏力,、納差,、惡心、嘔吐,、消瘦,、盜汗。

?呼吸系統(tǒng):咳嗽,、咳痰,、呼吸困難、胸痛,、胸腔積液,。

?血液系統(tǒng):貧血、血小板減少,。

?淋巴系統(tǒng):常見(jiàn)頸部,、鎖骨上窩、腹部淋巴結(jié)腫大,。

?消化系統(tǒng):腹痛,、腹脹、腹瀉,、黃疸,、肝脾腫大、消化道出血,、腹水等 ,。因腹腔和/或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大導(dǎo)致腹痛,以臍周明顯,,可有劇烈疼痛而無(wú)其他原因解釋,。病變波及口咽部時(shí)口腔疼痛,口咽部,、上顎粘膜表面亦可見(jiàn)壞死性丘疹,,累及食管時(shí)出現(xiàn)吞咽時(shí)胸骨后疼痛,上述疼痛影響患者進(jìn)食,,嚴(yán)重者無(wú)法飲水,,流涎。部分患者出現(xiàn)巨大肝脾,。

?泌尿系統(tǒng):腎功能改變,,甚至腎功能衰竭。

?中樞神經(jīng)系統(tǒng):腦膜炎,,少見(jiàn)報(bào)道,。

?皮疹:播散型馬爾尼菲籃狀菌病的特征性體征,具診斷意義,。發(fā)生率報(bào)道從25~55%不等,。為壞死性丘疹,丘疹中央壞死結(jié)痂,,形成具有特征性中心部凹陷形同“小火山”或“臍窩狀”軟疣狀的小結(jié),。主要分布于面部,頸,、軀干,、四肢亦可見(jiàn)。

六,、輔助檢查

1..培養(yǎng)血液,、組織、骨髓,、分泌物,、體液等均可作為培養(yǎng)標(biāo)本。分 25℃,、35℃培養(yǎng),,菌落特點(diǎn)及鏡下菌體符合PM判斷特征。培養(yǎng)陽(yáng)性為診斷的金指標(biāo),。

2. 血液檢查不同程度的貧血,、血小板減少、肝,、腎功能異常等,。但特異性和敏感性有待提高和認(rèn)證,。

3.B超肝、脾腫大,,腹腔和/或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大,。

4.胸部X線表現(xiàn):

無(wú)特征性改變,病變多樣化,,與其病理過(guò)程相關(guān),,可伴有縱膈、肺門(mén)淋巴結(jié)腫大,,胸腔積液,。同一患者可以同時(shí)具有多種病變類(lèi)型,或以其中一種為主,。常見(jiàn)以下幾種類(lèi)型:滲出型 ,、腫塊型、結(jié)節(jié)型 ,、肺氣囊型,、粟粒型 、磨玻璃型等,。

七,、診斷

?流行病史

?臨床表現(xiàn):

?CD4水平

?真菌培養(yǎng)是確定診斷最可靠的方法

?病理

診斷要點(diǎn)

◆特征性皮疹具有診斷意義。CD4﹤50個(gè)/uL的患者,,即使沒(méi)有皮疹,,若同時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、腹腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大,、血小板減少,、肝或腎功能異常等多系統(tǒng)改變時(shí)均應(yīng)想到本病的可能。同時(shí),,上述表現(xiàn)亦提示患者病情重,。

◆對(duì)于來(lái)自于TM疫區(qū)或到過(guò)疫區(qū)工作,旅游的HIV感染者出現(xiàn)納差,,乏力,,消瘦,發(fā)熱,,皮疹,,淺表淋巴結(jié)腫大,貧血,,淋巴細(xì)胞降低,,血小板降低,白蛋白降低,,肝轉(zhuǎn)氨酶升高(AST升高>ALT),,影像檢查提示肝脾腫大,,胸部出現(xiàn)局限性病灶或彌漫性病變時(shí),甚至胸部影像檢查未見(jiàn)異常時(shí),,只要cd4<100個(gè)/UL時(shí),,就要高度警惕TM感染的可能[2]。據(jù)有關(guān)研究報(bào)道艾滋病合并TM感染患者死亡率高達(dá)14.98%,,因其發(fā)病隱匿,,病程進(jìn)展較快,,及時(shí)診斷和治療顯得尤為重要[3],。

八、鑒別診斷

?肺結(jié)核

?淋巴結(jié)結(jié)核

?肺膿瘍

?淋巴瘤

?肝癌,、肝硬化

?組織胞漿菌病

?其他真菌性肺部感染

九,、治療

目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的對(duì)馬爾尼菲青霉菌最有效的抗真菌藥物有:兩性霉素B、伊曲康唑,。氟康唑,、伏立康唑、5氟胞嘧啶等均有一定效果,。兩性霉素B效果最好,,價(jià)格不高,但需住院靜脈給藥,,毒副反應(yīng)大,。伊曲康唑口服給藥方便,不良反應(yīng)較少,。氟康唑效果差,,復(fù)發(fā)率高。

◆輕癥者予伊曲康唑口服200mg,2次/日,,8周,。

◆重癥者首選兩性霉素B,從5mg開(kāi)始,,每日遞增5mg,直至0.5~1mg/kg/d,維持2周后改口服伊曲康唑400mg/日,,持續(xù)8周。

◆盡早啟動(dòng)HAART治療,。

◆二級(jí)預(yù)防:國(guó)內(nèi)外均主張完成治療療程后口服伊曲康唑預(yù)防復(fù)發(fā),,200mg/日,一直服用至CD4>100個(gè)/ul時(shí)停用,。

◆兩性霉素B常見(jiàn)的毒副反應(yīng)有:發(fā)熱,、寒戰(zhàn)、胃腸道反應(yīng),、腎毒性,、低鉀血癥,、貧血、白細(xì)胞減少,、注射局部刺激,、 脈管炎、心肌損害等,。

◆需住院用藥,。必須從小劑量用起,最好經(jīng)深靜脈注射,,每周復(fù)查血常規(guī),、肝腎功能、電解質(zhì),。

◆出現(xiàn)畏寒,、發(fā)熱時(shí),可予小劑量激素對(duì)癥治療及預(yù)防,。低鉀常見(jiàn),,可同時(shí)補(bǔ)鉀。

◆本病是可以治愈的,,盡早診斷和治療是降低死亡率的關(guān)鍵,。而培養(yǎng)需1~2周時(shí)間,對(duì)于具有特征性皮疹者及上述較明顯DPSM表現(xiàn)的重癥患者,,可在等待血培養(yǎng)結(jié)果的同時(shí)進(jìn)行治療,。

病例總結(jié)

馬爾尼菲籃狀菌(TM)為一種條件致病性真菌,主要侵犯細(xì)胞免疫受損患者的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng),,如艾滋病,、移植抗免疫治療及長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素的患者。近年來(lái),,隨著艾滋病發(fā)病率的上升,,作為艾滋病相關(guān)性的機(jī)會(huì)性感染的TM發(fā)病率也是逐年上升。TM主要流行于亞洲的東南亞地區(qū)的中國(guó),,泰國(guó),,老撾,越南,,馬來(lái)西亞等,,而中國(guó)地區(qū)主要流行于廣東,廣西,,云南,,香港,湖南,江西[1],。

參考文獻(xiàn)

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【2】李英,,盧斯?jié)h,,胡榮欣等. 861例艾滋病合并馬爾尼菲藍(lán)狀菌病的臨床分析.熱帶醫(yī)學(xué)雜志. 2018,Vol.18,No.7. 939-942,950,。

【3】Rathakarn Kawila,, Romanee Chaiwarith,and Khuanchai Supparatpinyo,,Clinical and laboratory characteristics of penicilliosis marneffei among patients with and without HIV infection in Northern Thailand:a retrospective study. BMC Infectious Diseases.2013 13:464,。

【4】Peter R. Williamson. Role of laccase in the virulence of Talaromyces marneffei: A common link between AIDS-related fungal pathogens? . VIRULENCE. 2016, VOL. 7, NO. 6, 627–629。

【5】Richard J. Wang, MD1, Robert F. Miller, MBBS etc. Approach to fungal infections in HIV-infected individuals: Pneumocystis and beyond. Clin Chest Med. 2017 September ; 38(3): 465–477,。

【6】 都泓蓮,,鄧存良,,肖科等. 艾滋病合并播散性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病10例臨床分析.四川醫(yī)學(xué),,2018,Vol.39,,No.9.1015-1018,。

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