一說(shuō)起血栓,，相信大多數(shù)人都會(huì)心生畏懼，不僅于病人,，甚至于臨床醫(yī)生,。

血栓，通俗點(diǎn)講就是血液在各種因素的作用下,，凝結(jié)成塊,，可以堵塞血管,，造成通路堵塞，器官缺血,，有許多嚴(yán)重的危害,。

根據(jù)堵塞血管的位置，其危害包括但不限于：

1.血栓堵塞腦部血管會(huì)導(dǎo)致腦梗（或稱腦中風(fēng)）,，可造成偏癱,、失語(yǔ)、肢體感覺(jué)異常,、殘疾等危害,；

2.血栓堵塞肺部血管會(huì)導(dǎo)致肺栓塞，引發(fā)心肺功能障礙,、呼吸困難,，嚴(yán)重時(shí)猝死等危害；

3.血栓堵塞心臟冠脈會(huì)導(dǎo)致急性心梗,，會(huì)引發(fā)心絞痛,，隨時(shí)有休克死亡風(fēng)險(xiǎn)；

4.血栓堵塞小腿深靜脈,、股靜脈或者髂骨靜脈,，又稱為下肢靜脈血栓，多見(jiàn)于產(chǎn)后盆腔術(shù)后或者長(zhǎng)期臥床的患者,，可導(dǎo)致靜脈瓣膜功能不全,，血栓脫落又有肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

影響血栓形成的因素有很多,，其中,，長(zhǎng)期不動(dòng)是其重要危險(xiǎn)因素之一，包括久坐,、長(zhǎng)期臥床等,。

但是非常有意思的是，同為哺乳動(dòng)物的棕熊,，在它們每年的11月到翌年的4月長(zhǎng)達(dá)5個(gè)月的冬眠時(shí)間里,，同樣是一動(dòng)不動(dòng)，卻從來(lái)不會(huì)說(shuō)形成十年腦血栓,、心梗,、或者肺栓塞等這些疾病，這到底是為什么呢,？

又為什么我們的靜脈里好端端的會(huì)長(zhǎng)血栓,？為什么我們制動(dòng)會(huì)長(zhǎng)血栓，而棕熊卻不會(huì)呢？

這先要從凝血與血栓形成說(shuō)起,。

正常的機(jī)體中血液不會(huì)凝固,，是因?yàn)檠褐杏锌鼓痛倌齼煞N機(jī)制在相互對(duì)抗。

抗凝一方主要是完整的血管內(nèi)皮屏障,，促凝一方則主要包括血小板及一系列凝血因子,。

當(dāng)血管出現(xiàn)損傷，血管內(nèi)皮下的組織暴露,，局部促凝物質(zhì)作用超過(guò)抗凝物質(zhì),，凝血機(jī)制就會(huì)發(fā)揮作用，在局部形成血栓,，堵住血管破口,。

具體過(guò)程如下圖：

破損血管首先收縮，減少破口,，血小板隨即附著在破口處,，相互黏附、聚集在一起形成血小板栓子,，隨即收縮并將內(nèi)部的促凝物質(zhì)擠到血液中,。與此同時(shí)，在血管損傷的數(shù)分鐘內(nèi),，內(nèi)皮下的組織因子釋放入血，通過(guò)一系列凝血因子的相互作用,，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化,、聚合，相互交織成纖維蛋白網(wǎng),，將血小板栓子更加牢固,。同時(shí)一些路過(guò)的紅細(xì)胞和白細(xì)胞也可能被“網(wǎng)住”，給予了血栓我們常見(jiàn)的紅色外觀,。

圖1. 血栓形成具體過(guò)程

但當(dāng)血管沒(méi)有破損,，不需要血栓堵住出血口的時(shí)候，血栓形成就是一件違反生理的事情了,，也就是病理狀態(tài),。

如上所述，某些因素導(dǎo)致局部促凝物質(zhì)作用超過(guò)抗凝物質(zhì)的時(shí)候,，血栓便會(huì)形成,。

18世紀(jì)RudolfCarl Virchow對(duì)這些因素做了歸納，總結(jié)成為今天臨床醫(yī)生熟知的Virchow三要素（圖2）：血管內(nèi)皮損傷（endothelial injury）,、血流動(dòng)力學(xué)改變（altered blood flow）,、血液高凝狀態(tài)（hypercoagulability）。

圖2. Virchow三要素

（一）血管內(nèi)皮損傷

正常的血管內(nèi)皮是最重要的抗凝因素。

正常的血管內(nèi)皮除阻隔血小板與血管內(nèi)皮下的促凝因素接觸外,，血管內(nèi)皮本身還分泌一系列抗血栓形成的因子,，通過(guò)抑制血小板功能、抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),、促進(jìn)纖溶過(guò)程等發(fā)揮作用,。

因此引起血管內(nèi)皮損傷的因素都會(huì)導(dǎo)致血栓形成，比如創(chuàng)傷或手術(shù),、穿刺,、心臟瓣膜病或置換術(shù)、動(dòng)脈粥樣硬化,、起搏器植入等,。

（二）血流動(dòng)力學(xué)改變

血流動(dòng)力學(xué)改變包括湍流形成及血流淤滯。

正常具有光滑內(nèi)皮的血管內(nèi),，血流以層流形式流動(dòng),，血液成分中的血細(xì)胞主要集中在血流的中心，與血管內(nèi)皮之間存在一層疏細(xì)胞的液體間隔,。

但當(dāng)血管內(nèi)皮不再光滑,、血管瘤形成、或血流淤滯的情況下,，層流被破壞,，血細(xì)胞與內(nèi)皮接觸機(jī)會(huì)增加，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加,。

湍流形成的情況包括：心房顫動(dòng),、左心功能不全等。

血流淤滯的情況包括：制動(dòng)或癱瘓,、靜脈功能不全或靜脈曲張,、腫瘤、肥胖或妊娠導(dǎo)致的靜脈梗阻,。

（三）血液高凝狀態(tài)

血液高凝狀態(tài)主要參與靜脈血栓形成,。

除先天因素引起的高凝狀態(tài)外，許多獲得性因素使血液變成高凝狀態(tài),，如吸煙,、肥胖、惡性腫瘤,、口服避孕藥等,。

三要素中，制動(dòng)與血流淤滯,、血液高凝狀態(tài)均密切相關(guān),。

正常來(lái)說(shuō)，我們下肢血液回流主要是依靠下肢肌肉的“肌肉泵”作用，臥床時(shí)“肌肉泵”停轉(zhuǎn),，血流回流不暢,，局部產(chǎn)生血流淤滯。

血流淤滯加上血液高凝狀態(tài),，使血栓形成風(fēng)險(xiǎn)大大增加,。

而血栓一旦形成，緩慢的血流又使血細(xì)胞難以“掙脫“纖維網(wǎng),，形成凝塊后進(jìn)一步改變減慢血流且改變層流,，使促凝因子更加積聚，最后形成大而堅(jiān)韌的栓子,，將血管完全栓塞,。

既然制動(dòng)會(huì)長(zhǎng)血栓，那為什么棕熊冬眠不長(zhǎng)血栓,？

冬眠的棕熊在冬季經(jīng)歷長(zhǎng)期固定期,。盡管冬眠的棕熊進(jìn)入了身體不動(dòng)狀態(tài)，伴隨著心輸出量的大大減少,，但沒(méi)有明顯的證據(jù)表明存在深靜脈血栓,。

科學(xué)家對(duì)這有趣的現(xiàn)象進(jìn)行了研究，并將成果于今年4月發(fā)表在了世界頂級(jí)雜志Science上面[1],。

（一）非冬眠棕熊與冬眠棕熊的血栓情況

1.）研究者首先對(duì)非冬眠棕熊和冬眠棕熊的死亡率和VTE情況進(jìn)行了調(diào)查,，發(fā)現(xiàn)冬眠期間的棕熊的死亡率僅為0.4%，而活動(dòng)期間的死亡率為58.4%,。同時(shí)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)冬眠期間肺栓塞的超聲心動(dòng)圖證據(jù),。

2.）有趣的是他們發(fā)現(xiàn)，與活躍的熊相比,，冬眠的棕熊D-二聚體水平（代表了血栓風(fēng)險(xiǎn)）確實(shí)明顯降低（見(jiàn)圖4）

3.)此外他們對(duì)棕熊的血栓進(jìn)行了切片及染色分析發(fā)現(xiàn)，棕熊擁有類似于人類的血栓炎癥機(jī)制,，使它們能夠發(fā)展VTE,，但冬眠的熊卻在冬眠期間似乎可以免受與不動(dòng)相關(guān)的VTE的影響。

（二）冬眠棕熊的抗血栓性血小板特征

研究者為了確定冬眠期間可能導(dǎo)致自然發(fā)生的抗血栓機(jī)制的因素,，他們?cè)谧匦芏咂陂g和活動(dòng)期間進(jìn)行血液采樣,，分析發(fā)現(xiàn)：

1.冬眠棕熊的VTE保護(hù)不是來(lái)自凝血因子的季節(jié)性變化:

1）全血血栓彈力圖分析顯示，內(nèi)在（但不是外源性）凝血途徑激活時(shí)凝塊形成在冬眠期間確實(shí)出現(xiàn)了延遲,。

2）但單一凝血因子（因子VIII,，因子IX，因子X(jué)I,，因子X(jué)II）的功能在冬季僅輕度降低,，血漿蛋白質(zhì)組分析進(jìn)一步顯示，冬眠狀態(tài)的凝血相關(guān)血漿蛋白也沒(méi)有顯著變化。

2.冬眠期間的VTE保護(hù)可能是來(lái)自抗血栓性血小板特征:

1）研究者發(fā)現(xiàn),，血栓彈性圖顯示凝塊形成的季節(jié)性差異在血小板抑制后消失,。

2）同時(shí)生理內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的血小板抑制劑前列環(huán)素的血漿水平在冬季顯著降低。

3）進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),，冬眠期間血小板的對(duì)膠原蛋白和凝血酶的反應(yīng)性明顯降低,，其活化、聚集功能均出現(xiàn)了下降,。

（三）冬眠期間血小板反應(yīng)性降低機(jī)制

1.研究者選擇基于MS的蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),，冬眠和活躍棕熊的血小板蛋白質(zhì)組明顯不同，其中80個(gè)在不活動(dòng)期間以較低水平表達(dá),，71個(gè)在較高水平表達(dá),。

2.對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，冬眠和非冬眠棕熊差異最大的血小板蛋白是絲氨酸蛋白酶抑制劑H1（SERPINH1）的基因產(chǎn)物,，也稱為熱休克蛋白47（HSP47）,。平均而言，HSP47在冬眠熊的血小板中下調(diào)了55倍（下圖）,。

3.進(jìn)一步的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)表明HSP47能夠促進(jìn)凝血因子與血小板的結(jié)合,，從而促進(jìn)血栓形成。棕熊冬眠期通過(guò)下調(diào)HSP47表達(dá)削弱凝血功能從而避免血栓形成,。

（四）癱瘓患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)

除了冬眠棕熊,，神奇的是，在脊髓損傷所致的慢性癱瘓患者中,，同樣發(fā)現(xiàn)VTE風(fēng)險(xiǎn)并未因制動(dòng)而增加,。

研究團(tuán)隊(duì)同樣觀察到這部分人的血小板HSP47表達(dá)量下降，凝血因子與血小板的結(jié)合減弱,。

而對(duì)顱內(nèi)出血急性癱瘓病人以及自愿參與制動(dòng)的健康人血液中HSP47的水平分析發(fā)現(xiàn),，也均觀察到HSP47的動(dòng)態(tài)減低。

因此,，制動(dòng)是VTE的危險(xiǎn)因素,，但不動(dòng)是功能性血小板蛋白質(zhì)組以抗血栓形成方式轉(zhuǎn)化的觸發(fā)因素，這也是為什么棕熊冬眠不長(zhǎng)血栓的機(jī)制之一,，而這在人類中同樣存在,。

制動(dòng)時(shí)對(duì)HSP47的下調(diào)，像是精密的機(jī)體對(duì)抗高凝風(fēng)險(xiǎn)一次亡羊補(bǔ)牢式的自救,。

這篇文章為我們提供了一個(gè)對(duì)抗血栓形成的新思路,。

在臨床上，傳統(tǒng)的VTE預(yù)防往往依賴肝素與被動(dòng)機(jī)械運(yùn)動(dòng),，而HSP47的發(fā)現(xiàn),，或許可以成為一個(gè)更溫和,，更符合生理，更優(yōu)異的抗VTE靶點(diǎn),。

Thienel M, Muller-Reif JB, Zhang Z, Ehreiser V, Huth J, Shchurovska K, Kilani B, Schweizer L, Geyer PE, Zwiebel M et al: Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human. Science 2023, 380(6641):178-187.