華法林是一種廣泛使用的抗凝劑,，用于預(yù)防和治療房顫、機(jī)械性心臟瓣膜和靜脈血栓栓塞患者的血栓栓塞事件,。然而華法林的治療指數(shù)很窄,，需要經(jīng)常進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，以防止因抗凝不足或過(guò)度而導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥,。查閱華法林的說(shuō)明書(shū),，藥物相互作用下，不難發(fā)現(xiàn)華法林與許多抗生素存在相互作用,。然而在對(duì)比常用的兩個(gè)廠家的說(shuō)明后,，我們又發(fā)現(xiàn)了些差別，某國(guó)產(chǎn)華法林鈉片中指出本品不能合用的藥物包括萬(wàn)古霉素,、阿米卡星等,，但進(jìn)口華法林的說(shuō)明書(shū)并未提及該項(xiàng)（如表1所示）。這讓我感到很困惑,。那么萬(wàn)古霉素與華法林能否合用呢,？多種抗生素對(duì)華法林的影響如何？今天就圍繞這個(gè)話(huà)題學(xué)習(xí)一下,！表1 不同廠家華法林說(shuō)明書(shū)對(duì)比——抗生素相互作用
華法林通過(guò)抑制凝血因子II,、VII、IX和X的維生素K依賴(lài)性活化而產(chǎn)生抗凝作用,。多種因素包括遺傳因素,、飲食習(xí)慣,、藥物相互作用和共病，可使個(gè)體對(duì)華法林的劑量反應(yīng)產(chǎn)生顯著的變異性,。合用藥物可能通過(guò)誘導(dǎo)或抑制藥物代謝酶,，或改變?nèi)A法林的血漿蛋白結(jié)合，而導(dǎo)致抗凝效果的降低或增加,。1）萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)中并未說(shuō)明與華法林之間存在相互作用。藥代動(dòng)力學(xué)方面,，萬(wàn)古霉素口服不吸收,，需靜脈注射給藥，萬(wàn)古霉素在體內(nèi)不代謝的,，基本90%以原形通過(guò)腎臟排泄,，蛋白結(jié)合率約為55%。2）文獻(xiàn)追溯：發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素與華法林合用早期會(huì)引起凝血酶原改變,。這似乎提示了可能的相互作用,。圖1 比較預(yù)防性抗生素對(duì)人工心臟瓣膜術(shù)后患者對(duì)華法林的凝血酶原反應(yīng)的影響1984年，Angaran等人首次報(bào)告相較萬(wàn)古霉素,，術(shù)后早期口服頭孢孟多可增加華法林的敏感性,，可能導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重出血,。1987年,，Angaran等人又進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，比較人工瓣膜手術(shù)預(yù)防性使用三種抗生素（頭孢孟多,、頭孢唑啉和萬(wàn)古霉素）對(duì)華法林抗凝治療第三天的凝血酶原（PT）的影響。結(jié)果頭孢孟多的PT變化百分比（64%±14%,，p<0.0001）明顯高于頭孢唑林（51.1%±18%）或萬(wàn)古霉素（44.6%±19%）,。抗生素對(duì)PT的反應(yīng)的影響排序?yàn)轭^孢孟多>頭孢唑林>萬(wàn)古霉素。同樣,，2017年,，Nakano 等人比較了替考拉寧和萬(wàn)古霉素與華法林合用后對(duì)凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT-INR）的影響，結(jié)果顯示替考拉寧與華法林合用后PT-INR顯著升高80.9%（52.0-155.3）%,。萬(wàn)古霉素加華法林相關(guān)的PT-INR升高率為30.6%（4.5-44.1）%,。在接受替考拉寧+華法林治療的患者中，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)PT-INR,。這兩項(xiàng)研究提示我們?nèi)f古霉素可能會(huì)引起華法林凝血功能的改變,，但在兩項(xiàng)研究中，萬(wàn)古霉素對(duì)PT的影響遠(yuǎn)沒(méi)有頭孢孟多和替考拉寧顯著,，因此短期的PT改變是否具有臨床意義還需要進(jìn)一步研究證實(shí),。3）檢索UPTODATE中的Lexicomp Drug Interactions數(shù)據(jù)庫(kù),，我們并未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素與華法林的相互作用記錄。MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)提示兩者合用可能存在中等風(fēng)險(xiǎn),。圖2 檢索UPTODATE中的Lexicomp Drug Interactions數(shù)據(jù)庫(kù)和MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)
綜上,，根據(jù)目前的證據(jù)，我們認(rèn)為萬(wàn)古霉素可以與華法林合用,，合用期間注意監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）改變,。2005年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在門(mén)診急癥患者中,，口服抗生素[阿奇霉素,、左氧氟沙星和甲氧芐啶/磺胺甲噁唑（SMZ）]可增加華法林抗凝過(guò)度的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。通過(guò)檢索文獻(xiàn),，我們篩選并羅列出較為常見(jiàn)的華法林與抗生素之間的相互作用,，包括SMZ、甲硝唑,、氟康唑,、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星,、阿奇霉素和克拉霉素等,。表2 口服抗生素（阿奇霉素、左氧氟沙星和甲氧芐啶/SMZ）可增加華法林抗凝過(guò)度的發(fā)生率和嚴(yán)重程度
 注：+增強(qiáng)華法林抗凝作用,；-減弱華法林抗凝作用,；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值許多因素影響華法林的代謝，包括疾病狀態(tài),、藥物,、年齡和飲食。比如,，華法林的主要代謝途徑是肝藥酶細(xì)胞色素P450 2C9,，氟康唑是該酶的強(qiáng)抑制劑，合用時(shí)需要經(jīng)驗(yàn)性降低華法林的劑量并進(jìn)行INR密切監(jiān)測(cè),；而利福平為肝藥酶細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑,，加速口服抗凝劑的代謝。除了通過(guò)細(xì)胞色素P450-2C9與華法林相互作用外,，這些抗生素還可以消除腸道中產(chǎn)生維生素K的細(xì)菌,，從而進(jìn)一步改變INR。維生素K是內(nèi)源性和外源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的重要輔助因子,。缺乏維生素K會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)和體外不能正常形成血栓,。維生素K缺乏癥可由先天原因引起，如VKOR或CYP2C9突變，或后天原因引起,，如營(yíng)養(yǎng)缺乏,、抗生素治療或華法林劑量過(guò)大。多項(xiàng)研究顯示,，使用抗生素的確增加了抗凝過(guò)度的風(fēng)險(xiǎn)，如唑類(lèi)抗真菌藥物,、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),、喹諾酮類(lèi)、SMZ,、青霉素和頭孢菌素類(lèi)抗生素均與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),。圖3 華法林和抗生素導(dǎo)致的嚴(yán)重出血事件2002-2008年期間，針對(duì)連續(xù)服用華法林30天的美國(guó)退伍軍人進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究,。共有22272名患者符合納入標(biāo)準(zhǔn),，其中14078名和8194名患者分別接受了高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)抗生素治療。其中,，與華法林相互作用的高?？股匕ǎ篠MZ、環(huán)丙沙星,、左氧氟沙星,、甲硝唑、氟康唑,、阿奇霉素,、克拉霉素。低風(fēng)險(xiǎn)抗生素包括克林霉素和頭孢氨芐,。結(jié)果：接受高風(fēng)險(xiǎn)抗生素的患者發(fā)生嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加,。服用阿奇霉素的華法林使用者因嚴(yán)重出血住院的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是低風(fēng)險(xiǎn)抗生素的兩倍。SMZ,、環(huán)丙沙星,、左氧氟沙星、阿奇霉素,、克拉霉素均增加了嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論：服用高?？股氐娜A法林使用者發(fā)生嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較高,。早期的INR評(píng)估可能會(huì)降低這種風(fēng)險(xiǎn)。圖4 老年人同時(shí)使用華法林和抗生素與出血的風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)病例對(duì)照研究,，納入38762名年齡在65歲及以上的華法林連續(xù)使用者,。結(jié)果：在長(zhǎng)期服用華法林的老年人中，暴露于任何抗生素制劑都會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍。所有六種特殊的抗生素類(lèi)藥物（唑類(lèi)抗真菌藥,、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),、喹諾酮類(lèi)、復(fù)方新諾明,、青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)）都與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),。其中，服用唑類(lèi)抗真菌藥和復(fù)方新諾明的患者因出血住院的風(fēng)險(xiǎn)最高,。結(jié)論：在長(zhǎng)期服用華法林的老年人中,，接觸抗生素尤其是唑類(lèi)抗真菌藥物與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。圖5 華法林與抗生素在非住院護(hù)理環(huán)境中的相互作用這項(xiàng)回顧性,、縱向隊(duì)列研究選取2005-2011年期間在國(guó)外某醫(yī)療中心接受華法林治療的患者,，比較購(gòu)買(mǎi)抗生素的華法林穩(wěn)定治療患者（抗生素組）與購(gòu)買(mǎi)華法林的患者（穩(wěn)定對(duì)照組）以及未接受抗生素的上呼吸道感染患者（疾病對(duì)照組）的過(guò)度抗凝風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，急性上呼吸道感染,、抗生素使用分別增加了過(guò)度抗凝的風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò),，多數(shù)既往華法林治療穩(wěn)定的患者在抗生素暴露或急性上呼吸道感染后不會(huì)出現(xiàn)INR的升高,。- 目前沒(méi)有針對(duì)使用華法林的患者的抗生素處方的共識(shí)或指南。
- 華法林與抗生素合用時(shí),，臨床醫(yī)生應(yīng)該盡可能選擇與華法林相互作用的可能性較低的抗生素,。
- 唑類(lèi)抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),、喹諾酮類(lèi),、SMZ、青霉素和頭孢菌素類(lèi)抗生素均與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),。
- 如果必須使用以上高風(fēng)險(xiǎn)抗生素,，建議定期監(jiān)測(cè)INR以降低嚴(yán)重出血住院風(fēng)險(xiǎn)。
|
