2020年1月14日歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO）公布了肝細(xì)胞癌（HCC）治療建議的最新一次更新,，這一次更新主要在HCC的治療方式上進(jìn)行了修改,，重點(diǎn)對免疫治療、選擇性內(nèi)放射治療（SIRT）,、雷莫蘆單抗等進(jìn)行了最新研究結(jié)果的闡釋,，優(yōu)化了中晚期肝癌患者的治療方式。

圖片來源：ESMO官網(wǎng)截圖

對于肝癌患者而言,，PD-1已成為了熟知的免疫治療方案，對患者的生存期提升和緩解疾病進(jìn)展有很大的幫助,。近些年來,，免疫療法在各個腫瘤系統(tǒng)治療中大放異彩，O藥（納武利尤單抗）和K藥（帕博利珠單抗）也因其可觀的臨床療效和安全性受到了關(guān)注,，并且均獲得了美國FDA和歐洲EMA的批準(zhǔn),，可用于肝細(xì)胞癌的一線/二線治療。而這一次ESMO的更新,，在中晚期肝癌的治療推薦方案中刪除了O藥和K藥,，而阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A）的免疫聯(lián)合療法第一次被提及了。

圖片：ESMO指南的更新

成就肝癌免疫治療的O藥和K藥

縱觀過往O藥和K藥均是佳績斐然,，有多項(xiàng)效果顯著的臨床研究,，如肝癌免疫治療史上里程碑式的CheckMate040研究，評估了納武利尤單抗對晚期肝癌的具體療效和安全性,，而其結(jié)果也令人欣喜[1,2],。

• 未接受索拉非尼治療的一線客觀緩解率（ORR）為20-23%

• 接受過索拉非尼治療的二線ORR為16-19%

• 患者的總生存期（OS）得以獲益，一線治療患者的中位生存期達(dá)28.6個月,，二線治療患者的中位生存期也可達(dá)到15個月,。

CheckMate040研究開創(chuàng)了肝癌領(lǐng)域免疫治療的先河，基于該研究,，納武利尤單抗被2018年ESMO推薦為用于肝細(xì)胞癌的一線治療PD-1抑制劑，這也就表明除了索拉非尼和侖伐替尼,，肝癌患者多了一項(xiàng)新選擇——納武利尤單抗（O藥）,。而由該項(xiàng)研究所衍生出了更多關(guān)于肝癌聯(lián)合治療的研究，如2019年美國臨床腫瘤學(xué)會ASCO中證實(shí)了納武利尤單抗（O藥）聯(lián)合伊匹木單抗（Y藥）能為晚期肝癌患者帶來顯著獲益,。

圖片：KEYNOTE-224研究

除此之外,，K藥也是免疫治療的典范。此前,，II期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-224的研究結(jié)果顯示,，既往接受過索拉非尼的患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到17%，疾病控制率（DCR）達(dá)62%,，中位無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）分別達(dá)到4.9個月和12.9個月,。這一結(jié)果使FDA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗（K藥）用于索拉非尼治療后HCC患者的二線治療,。

Ⅲ期研究結(jié)果不如人意，O藥K藥被刪除

為什么效果這么好的藥物還會被2020ESMO取消作為推薦方案呢,？這主要是因?yàn)殡m然此前多項(xiàng)研究結(jié)果都較為突出,，但這些研究都僅為II期研究，而最新Ⅲ期的K藥和O藥研究終點(diǎn)都未達(dá)到預(yù)期,。

關(guān)于O藥的CheckMate 459研究是一項(xiàng)隨機(jī),、多中心的臨床Ⅲ期研究，其主要是對比納武利尤單抗和索拉非尼的治療效果,。而最終結(jié)果表明,，O藥組的中位OS為16.4個月，索拉非尼組為14.7個月,，24個月的OS發(fā)生率分別為36.8%和33.1%,，未達(dá)到總體生存（OS）的主要終點(diǎn)[3]。

        圖片：CheckMate 459研究

2019年ASCO大會上公布了K藥二線治療HCCIII期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-240的結(jié)果,，K藥對比安慰劑組的中位OS分別為13.9個月和10.6個月,，中位PFS分別為3.0個月和2.8個月[4]，均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，主要研究結(jié)果與KEYNOTE-224研究大體類似,，未能達(dá)到OS和PFS的共同主要終點(diǎn)。

基于研究結(jié)果的顯示,，ESMO將原本的推薦治療方案進(jìn)行了修改,，取消了O藥作為一線治療和K藥作為二線治療的推薦方案。

T+A聯(lián)合療法被提及,，或?qū)⒊蔀橥扑]方案

去年,，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A）的免疫聯(lián)合療法再次給予晚期肝癌患者曙光，臨床試驗(yàn)研究結(jié)果令人驚嘆,，這一聯(lián)合治療的方案收獲了國內(nèi)外專家的一致認(rèn)同,。

在IMbrave 150研究中，索拉非尼組患者的中位OS為13.2個月,，而聯(lián)合用藥組的中位OS尚未到達(dá),。另外，“T+A”聯(lián)合用藥組和索拉非尼組的患者PFS分別為6.8個月和4.3個月,，客觀緩解率（ORR）分別為33%和13%,，T+A聯(lián)合療法獲益顯著，而兩者的危險比分別為0.59和0.58,?！癟+A”不僅在療效上效果顯著，而且安全性也得到了認(rèn)可，在肝癌治療領(lǐng)域有了重大突破,。

針對于“T+A”這個方案的Ⅲ期試驗(yàn)所獲得的陽性結(jié)果,，ESMO也首次在指南中提及這一聯(lián)合療法，而這一方案也正在EMA評估中,，相信不久將會被批準(zhǔn),，局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者將迎來新希望,。

ESMO的更新中，將選擇性內(nèi)放射治療（SIRT）這種治療方式加以重視,，明確了SIRT適合局限于肝內(nèi),、肝功能好而不再適宜進(jìn)行TACE或者系統(tǒng)性治療的BCLC B期或C期的肝癌患者（即肝癌中晚期患者）。

SIRT也叫做放射性栓塞術(shù),，是一種革新療法,，通過向供應(yīng)肝臟的動脈血液注入數(shù)以百萬計(jì)的放射性元素釔90的微粒，可用于治療無法切除的原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌,。

在ESMO指南的更新中，雷莫蘆單抗被增添為新的二線治療方式,，這是由于2019年8月EMA批準(zhǔn)其用于AFP≥400ng/ml,、肝儲備功能好以及ECOG PS 0-1的肝癌二線治療。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

而關(guān)于雷莫蘆單抗,，它是一種VEGFR2的單克隆抗體,，能夠抑制腫瘤血管生成。2019年1月份,，權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀的子刊《The Lancet Oncology》刊登了關(guān)于雷莫蘆單抗的REACH-2試驗(yàn)結(jié)果,。

在研究中，雷莫蘆單抗組中位OS顯著優(yōu)于安慰劑組,，分別為8.5個月和7.3個月,，中位PFS分別為2.8個月和1.6個月[5]，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗能使先前接受過索拉非尼治療的≥400ng/mL的肝癌患者的總生存期有明顯的提高,，同時,，雷莫蘆單抗耐受性良好，解決了甲胎蛋白升高的肝細(xì)胞癌患者的煩惱,，但目前這一藥物暫未在國內(nèi)上市。

ESMO肝癌指南的這一次更新多是基于研究數(shù)據(jù)而對肝癌治療的方式有了一定的調(diào)整,，但國情不同,、患者患癌的成因和全程管理方式不同，各國對肝癌的系統(tǒng)治療方式也有所不同，如K藥和O藥仍被美國FDA批準(zhǔn)用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無法耐受索拉非尼的肝癌患者,。

而目前,，中國企業(yè)自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如卡瑞利珠單抗,、特瑞普利單抗,、信迪利單抗等也正在開展臨床研究，免疫治療與靶向藥物,、化療藥物,、局部治療的聯(lián)合方案也在不斷地探索中，期待不久后,，我們能收獲到國產(chǎn)PD-1的佳音,。

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