越來越多的研究表明,，腸菌能夠影響靶向PD-1通路的癌癥免疫治療,，相關(guān)的益生菌和糞菌移植研究也在緊鑼密鼓地進行中。

不過,，腸菌究竟有哪些手段來增強免疫治療的“戰(zhàn)力”,，仍然有待查清。

近日,，一篇發(fā)表在《自然》期刊上的文章破解了腸菌強化免疫細胞的秘訣,，還順便挖出了個全新的癌癥免疫治療靶點RGMb。

美國哈佛醫(yī)學(xué)院的Gordon J. Freeman,、Dennis L. Kasper,、Arlene H. Sharpe團隊共同發(fā)現(xiàn)，一些腸道菌群可以下調(diào)樹突狀細胞上的PD-L2以及T細胞上的RGMb表達水平,，從而解除PD-L2/RGMb通路介導(dǎo)的T細胞抗腫瘤活性抑制,。通過補充腸菌,，或者使用抗體藥物治療阻斷PD-L2與RGMb之間的聯(lián)系，可以增強小鼠對PD-L1/PD-1免疫療法的反應(yīng)[1],。

論文首頁截圖

和PD-L1一樣,，PD-L2屬于免疫共抑制分子家族，主要在抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞,、B細胞和巨噬細胞）及腫瘤細胞表面表達,，是PD-1配體之一。當PD-L1或PD-L2與T細胞上的PD-1結(jié)合時,，可以抑制T細胞的活化,，降低免疫應(yīng)答反應(yīng)。

近年來,，針對PD-L1/PD-1相互作用的癌癥免疫療法在治療各種類型癌癥中取得了顯著成功,，與此同時，靶向PD-L2的治療潛力也在探索中,。

在這項研究中,，研究者們先是證明，健康人類或小鼠腸道菌群的存在,，能夠增強抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體免疫治療對結(jié)直腸癌小鼠（MC38）的抗腫瘤效果,，促進CD8⁺和CD4⁺T細胞對腫瘤的靶向攻擊，并提高T細胞的效能,。

為了知道腸菌在免疫細胞與腫瘤激戰(zhàn)的過程中起到什么作用,，研究者們對免疫檢查點的表達狀況進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，腸道菌群可以調(diào)節(jié)部分細胞上的PD-L2表達水平,。與腸菌被抗生素處理干凈的小鼠相比，定植有健康人類腸菌的結(jié)直腸癌小鼠腸道和腫瘤引流淋巴結(jié)中的PD-L2水平降低,。

他們便推測,，腸菌很有可能是通過減少腫瘤細胞表達PD-L2，來與抗PD-L1抗體免疫治療協(xié)同作戰(zhàn)的,。

在給植入腫瘤細胞后,，擁有健康人類腸菌（HMB）的小鼠，部分細胞上PD-L2水平降低

研究者們在癌癥患者的腸菌中也發(fā)現(xiàn)了這些貓膩,。

糞菌移植實驗結(jié)果顯示,，抗PD-1抗體治療無效的黑色素瘤患者，其糞便被移植給結(jié)直腸癌小鼠后,，與單一的抗PD-L1抗體治療相比，抗PD-L1抗體和抗PD-L2抗體聯(lián)合治療顯著改善了小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng),，其總生存率提高,。而定植有完全緩解的患者糞便的小鼠,，憑借著不知名好心腸菌的庇護，只需要抗PD-L1抗體的治療就可以,，無需抗PD-L2抗體治療來幫忙,。

免疫治療后完全緩解的患者有某種腸菌在，不需要抗PD-L2治療

所以,，這位不知名好心腸菌是何方神圣,？

經(jīng)鑒定，研究者們找到了Coprobacillus cateniformis（C. cateniformis）,。他們發(fā)現(xiàn),，通過抑制樹突狀細胞上的PD-L2表達，C. cateniformis在促進抗腫瘤免疫中起著關(guān)鍵作用,。如果腸菌缺乏的小鼠在服用C. cateniformis的同時接受抗PD-L1抗體治療,，療效與聯(lián)合治療差不多。當然,，C. cateniformis的抗腫瘤效果還得依賴于PD-L2的存在,。

事情本該到此結(jié)案，即在PD-1通路調(diào)節(jié)T細胞活性的過程中,，腸菌起到個壓制PD-L2的作用,，從而協(xié)助免疫治療。但研究者們觀察到,，同時使用藥物阻斷PD-1和PD-L2,，比單獨阻斷PD-1具有更好的抗腫瘤反應(yīng)。這意味著,，除了與為人熟知的老搭檔PD-1合作,，PD-L2還有其它辦法來調(diào)節(jié)腫瘤免疫。

RGMb分子引起了研究者們的注意,。RGMb主要以其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用而聞名,，它也存在于T細胞的表面[2,3]。目前還沒有確認RGMb是否參與調(diào)節(jié)T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng),，不過有研究表明,，PD-L2和RGMb分子結(jié)合可以調(diào)節(jié)肺部的免疫耐受性。

在這里,，研究者們發(fā)現(xiàn),，只要阻斷PD-L2與RGMb的聯(lián)系，就可以促進抗PD-1治療或抗PD-L1抗體治療的抗腫瘤反應(yīng),。

對于腸菌缺乏的患癌小鼠來說,，與單獨接受抗PD-L1抗體治療相比，不管是使用抗PD-L2抗體,，還是抗RGMb抗體,，與抗PD-L1抗體聯(lián)合治療都能夠抑制腫瘤生長,，延長小鼠生存期。而擁有健康人類腸菌的患癌小鼠,，聯(lián)合治療與單一的抗PD-L1抗體治療效果差距不大,。

抗RGMb治療可以提高腸菌缺失小鼠的抗PD-L1療效

進一步研究發(fā)現(xiàn)，健康腸菌竟然是兩頭拿捏,，不僅會讓樹突狀細胞少表達些PD-L2,，同時也會讓免疫細胞也少表達RGMb。

與擁有腸菌的小鼠相比,，腸菌缺失的小鼠腫瘤浸潤CD8⁺T細胞中Rgmb轉(zhuǎn)錄水平要高出6.1倍,，不過在其他免疫細胞亞群中的表達差異不顯著。同樣,，在小鼠身上做糞菌移植的結(jié)果提示,，與達到完全緩解的患者相比，在對癌癥免疫療法反應(yīng)不佳的患者腸道內(nèi)缺少像C. cateniformis這樣的菌群,，其打入敵人內(nèi)部的腫瘤浸潤T細胞上RGMb水平更高,，從而導(dǎo)致其介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)較弱。

腸菌降低T細胞上的RGMb表達

如此看來,，借腸菌的光,，咱似乎發(fā)現(xiàn)了個全新的治療靶點。于是,，研究者們對RGMb在抗腫瘤免疫中的作用機制進行了初步探索,。

利用小鼠實驗，他們發(fā)現(xiàn),，抗RGMb抗體治療可以增加腫瘤中CD4⁺和CD8⁺T細胞數(shù)量,，提高CD8^+T細胞與T_reg細胞的比值，從而促進抗腫瘤免疫效應(yīng),。此外,，敲除T細胞中的RGMb也可以改善抗PD-L1抗體治療療效，提高T細胞中的IFNγ,、IL-2,、TNF表達水平。

總體來說,，研究者們揭示，靶向PD-L2/RGMb通路可作為潛在的有效策略來治療對PD-L1/PD-1免疫療法無反應(yīng)的患者,。而除了使用抗PD-L2抗體,、抗RGMb抗體來阻斷通路，定植C. cateniformis等腸道菌群也能夠通過下調(diào)PD-L2和RGMb的表達，來增強小鼠的免疫治療效果,。

這項研究結(jié)果表明,，可以以小分子藥物的形式給機體輸送特定菌群,，以提高免疫系統(tǒng)在對抗癌癥中的戰(zhàn)斗力,。這為開發(fā)腫瘤免疫治療策略提供了新思路，也為改善現(xiàn)有免疫治療效果提供了可能性,。

參考文獻：

[1]https://www./articles/s41586-023-06026-3

[2]Xiao, Y. et al. RGMb is a novel binding partner for PD-L2 and its engagement with PD-L2

promotes respiratory tolerance. J. Exp. Med. 211, 943–959 (2014).

[3]Yu, S. et al. Blockade of RGMb inhibits allergen-induced airways disease. J. Allergy Clin.

Immunol. 144, 94–108.e11 (2019).