|
金秋十月，丹桂飄香,。作為近十年來腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破,，PD-1/PD-L1抗體也收獲碩果：憑借跨時代的治療效果，幫助兩位科學(xué)家斬獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,，癌癥免疫治療的知名度又上了一個新臺階,。 無論是醫(yī)生還是患者家屬，恨不得所有的癌癥病人,，都來試一試PD-1,、PD-L1免疫治療。單藥無效的,，就嘗試各種各樣的聯(lián)合治療——一派熱火朝天,、欣欣向榮。 的確,，PD-1抑制劑聯(lián)合化療,、聯(lián)合放療、聯(lián)合抗血管生成的靶向藥,、聯(lián)合溶瘤病毒,、聯(lián)合新生抗原特異性的腫瘤疫苗等新老抗癌手段，都取得了不俗的療效,，PD-1抗體聯(lián)合化療已經(jīng)被批準(zhǔn)成為了晚期非小細(xì)胞肺癌的首選治療,。 拓展閱讀： 但是,，凡事沒有絕對的,。并不是所有的抗癌藥物，都可以拿來和PD-1抗體做聯(lián)合的,。一小部分荒唐的聯(lián)合方案,，副作用極大，甚至讓患者喪命,。我們盤點一下相關(guān)資料,。 注意： 雖然已經(jīng)上市四年，PD-1/PD-L1治療領(lǐng)域依然有很多未解之謎,，本文所有資料也僅供參考,，一切都以臨床數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。 PD-1和PD-L1抗體聯(lián)用：腦洞大開,，當(dāng)心致死副作用 截止目前,，全球范圍內(nèi)已經(jīng)上市了3個PD-1抗體、3個PD-L1抗體,，不同的產(chǎn)品療效和副作用大同小異（PD-L1抗體總體而言,，肺炎的發(fā)生率較低），因此絕大部分病友只會選擇其中一個藥物進(jìn)行治療,。但是,，天下之大，無奇不有,，國內(nèi)外都有“腦洞大開”的病友,，嘗試PD-1抗體和PD-L1抗體聯(lián)合使用的，有的是同時用,，有的是先后用,。 這種聯(lián)合方式，是非常危險的,。大家都知道,，PD-1至少有兩個搭檔，一個是PD-L1,，一個是PD-L2,；PD-L1至少有兩個搭檔，一個是PD-1,，一個是CD80,；PD-L2至少有兩個搭檔,，一個PD-1，一個是RGMB（這一段比較繞,，大家多讀幾遍再看下圖就明白了）,。 因此，用PD-1抗體的時候,，只能阻斷PD-1與PD-L1,、PD-L2的聯(lián)系，但是PD-L2和RGMB的聯(lián)系還在,；當(dāng)用PD-L1抗體的時候，只能阻斷PD-L1與CD80,、PD-1的聯(lián)系,，但是PD-1與PD-L2的聯(lián)系還在。PD-1,、PD-L1,、PD-L2、RGMB等分子的存在,，對于維持免疫系統(tǒng)的平衡非常重要,，當(dāng)單獨只用PD-1抗體或者PD-L1抗體的時候，只是部分阻斷了這個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)里的一部分,；但當(dāng)同時使用PD-1抗體和PD-L1抗體的時候,，這個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)里的所有聯(lián)系幾乎都被阻斷了——其后果就是免疫反應(yīng)過于亢進(jìn)，免疫系統(tǒng)殺紅了眼,，對正常組織和器官也格殺勿論,，甚至攻擊起了正常的心臟組織，導(dǎo)致病人短時期內(nèi)喪命,。 今年的歐洲腫瘤學(xué)會議上,，臺灣的馬偕紀(jì)念醫(yī)院報告了一個血淋淋的案例：一個61歲的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗體O藥治療,，然后副作用不能耐受,，自行換成了PD-L1抗體T藥；用T藥1次后,，患者就出現(xiàn)了嚴(yán)重的心肌炎,，搶救無效死亡。 為了深入探究為何PD-1抗體和PD-L1抗體聯(lián)合使用會導(dǎo)致病人死亡,，臺灣的同行在小鼠身上進(jìn)行了模擬：單獨使用PD-1抗體或者PD-L1抗體,，小鼠均未出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用；聯(lián)合兩種藥物,，接受治療的3只老鼠全部出現(xiàn)了嚴(yán)重的心肌炎,，老鼠死后解剖發(fā)現(xiàn),，老鼠的心臟里全部都是浸潤的T細(xì)胞，高度懷疑是“殺紅眼”的免疫細(xì)胞錯誤地攻擊心臟組織,，導(dǎo)致了免疫性心肌炎（摘要號：1215P）,。 PD-1聯(lián)合EGFR、ALK抑制劑：也要格外小心 日前,，世界肺癌聯(lián)盟的官方雜志《JTO》公布了一項數(shù)據(jù)：13位攜帶ALK融合突變的初治的晚期非小細(xì)胞肺癌,，接受PD-1抗體O藥聯(lián)合克唑替尼治療。結(jié)果：5位患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝毒性,，不得不停止治療,；其中2位患者搶救失敗去世，而且這兩位患者的去世均被認(rèn)為與治療導(dǎo)致的肝毒性有關(guān),。這項臨床試驗本來還要招募更多患者,，現(xiàn)在不得不緊急叫停。已經(jīng)入組的13名患者,，只有5名患者客觀有效,，有效率為38%（單獨吃克唑替尼，有效率都高于60%）,，5位嚴(yán)重肝毒性,，2位病友甚至付出了生命的代價。 詳情參考： 無獨有偶,，2016年，阿斯利康公司曾經(jīng)公開報告過一項小規(guī)模臨床試驗的數(shù)據(jù)：他們嘗試?yán)肁ZD9291聯(lián)合PD-L1抗體Durvalumab治療EGFR突變的晚期肺癌,，結(jié)果：64%初治的患者發(fā)生了間質(zhì)性肺炎,，其中不少患者是嚴(yán)重的間質(zhì)性/免疫性肺炎。鑒于這種聯(lián)合的安全性問題,，這個臨床試驗也是被緊急叫停,。 最后，對于PD-1/PD-L1抗體,，我們還有很多未知,，始終保持敬畏之心，安全第一,！ 參考文獻(xiàn)： 1. Phase 1/2 Study of the Safety and Tolerability of Nivolumab Plus Crizotinib for the First-line Treatment of ALK Translocation-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CheckMate 370). J Thorac Oncol. 2018. pii: S1556-0864(18)30176-X 2. Combination of immunotherapy with targeted therapies in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). https:///10.1177/1758834017745012
|
|
|
