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作者：Sophia

5月3日，哈佛醫(yī)學(xué)院和丹娜法伯（Dana-Farber）癌癥研究所研究人員領(lǐng)導(dǎo)的新研究“Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance”,，在線發(fā)表在知名期刊《Nature》,，研究確定腸道微生物如何增強(qiáng)身體對(duì)一種稱為PD-1檢查點(diǎn)阻斷的常見免疫療法的反應(yīng)，且該療法目前用于治療25種癌癥。除此之外,，研究發(fā)現(xiàn),，特定的腸道細(xì)菌可以影響兩種免疫分子PD-L2和RGMb的活性以及它們之間的相互作用。

https://www./articles/s41586-023-06026-3

在這項(xiàng)新研究中，研究人員使用了結(jié)腸接種了來自癌癥患者的腸道微生物群的小鼠,。其中一些患者對(duì)免疫療法反應(yīng)良好,，而另一些患者則沒有多大益處。這些動(dòng)物對(duì)免疫療法的反應(yīng)模仿了人類的治療反應(yīng),，他們的腸道微生物現(xiàn)在生活在他們的腸道中,。通過比較兩組小鼠的免疫系統(tǒng)概況，研究人員確定了參與癌癥檢測和破壞的各種免疫細(xì)胞的明顯差異,。這一發(fā)現(xiàn)表明,，腸道微生物群改變了免疫細(xì)胞的行為，從而改變了對(duì)免疫療法的反應(yīng),。

接種腸道微生物的小鼠來自對(duì)癌癥免疫治療反應(yīng)良好的患者，在一類稱為抗原呈遞細(xì)胞的免疫細(xì)胞上PD-L2水平較低。這些細(xì)胞在凝聚身體的免疫防御方面起著至關(guān)重要的作用,。他們通過在體內(nèi)巡邏病原體或腫瘤并將這些外來或異常蛋白質(zhì)呈遞給T細(xì)胞進(jìn)行破壞來做到這一點(diǎn),。相反，接種來自對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳的患者的腸道微生物的小鼠PD-L2分子水平升高,。

為了梳理出特定腸道微生物的影響,，研究人員用廣譜抗生素治療小鼠組，這些抗生素可以殺死腸道細(xì)菌,?？股刂委煹男∈髮?duì)阻斷PD-1分子的免疫療法沒有反應(yīng)。然而,，這些小鼠具有高水平的PD-L2,，這是另一種通常通過PD-1起作用的分子剎車。對(duì)相同治療有強(qiáng)烈反應(yīng)的動(dòng)物PD-L2水平較低,。

研究人員對(duì)PD-1阻斷不起作用感到好奇,，他們假設(shè)PD-L2對(duì)T細(xì)胞起到制動(dòng)作用，不是單獨(dú)通過PD-1,，而是通過另一個(gè)分子同伙,。研究人員將注意力轉(zhuǎn)向RGMb，F(xiàn)reeman實(shí)驗(yàn)室此前曾證明RGMb和PD-L2調(diào)節(jié)肺部的免疫耐受性,。當(dāng)科學(xué)家們用阻斷RGMb的抗體單獨(dú)治療抗PD-1治療沒有反應(yīng)的小鼠時(shí),，這些動(dòng)物經(jīng)歷了抗癌T細(xì)胞的增加和快速的整體改善。

“微生物群和免疫細(xì)胞在抗癌反應(yīng)中的相互作用變得更加清晰,，隨著RGMb被鑒定為PD-L2的分子同謀,，我們有了癌癥免疫治療的另一個(gè)目標(biāo)，”弗里曼說,。

進(jìn)一步的分析表明,，RGMb和PD-L2之間的相互作用取決于腸道微生物的組成。研究人員發(fā)現(xiàn),，某些腸道微生物可能會(huì)影響這兩種分子的水平,。患有癌癥的小鼠的腸道接種了某些腸道微生物,，其T細(xì)胞上的RGMb水平比無微生物腸道的動(dòng)物低六倍,，并且對(duì)抗PD-L1或抗PD-1治療有反應(yīng)。相比之下,，腸道微生物群耗盡的小鼠對(duì)這些治療沒有反應(yīng),，并且它們的T細(xì)胞上具有更高水平的RGMb，特別是在浸潤其腫瘤的T細(xì)胞上,。同樣,，腸道中接種了來自治療反應(yīng)不佳的患者的微生物群的小鼠也具有更高水平的RGMb，這一發(fā)現(xiàn)表明，對(duì)癌癥免疫療法沒有良好反應(yīng)的患者在其T細(xì)胞上具有更高水平的RGMb,，這反過來又干擾了其免疫細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng),。

禁用PD-L2或RGMb的活性足以保持T細(xì)胞的抗腫瘤活性，并確保對(duì)PD-L1和PD-1治療的強(qiáng)烈反應(yīng),。值得注意的是,，阻斷PD-L2的活性導(dǎo)致用另一種形式的癌癥免疫療法（稱為樹突狀細(xì)胞療法）治療的動(dòng)物產(chǎn)生有效的抗腫瘤反應(yīng)。觀察結(jié)果表明,，調(diào)節(jié)PD-L2活性有望增強(qiáng)對(duì)多種癌癥免疫療法的反應(yīng),。

改變不同小鼠組中腸道微生物群的組成表明，一種生物體C. cateniformis抑制了PD-L2水平,，并使免疫療法對(duì)癌癥小鼠更有效,。

研究人員表示，鑒于人類腸道是數(shù)千種細(xì)菌的家園,，這種微生物可能不是唯一能夠調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫力的生物,。這一發(fā)現(xiàn)表明，特定的微生物分子可以以小分子藥物的形式被利用,，以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)控制癌癥的能力,。這種治療可以補(bǔ)充或替代傳統(tǒng)的基于抗體的癌癥免疫療法。

夏普指出,，小分子方法將具有額外的吸引力,，即開發(fā)和儲(chǔ)存成本更低，并且更容易輸送到體內(nèi),。小分子藥物通常以藥丸形式給藥,，而癌癥免疫療法則以靜脈輸注抗體的形式給藥。

研究人員警告說,，雖然他們的工作揭示了這個(gè)難題的關(guān)鍵部分,，但它可能只是免疫系統(tǒng)和微生物組在癌癥中相互作用的幾種方式之一。

“這可能只是故事的開始,，”該研究的共同第一作者Francesca Gazzaniga說,，“癌癥，免疫系統(tǒng)和微生物組分別非常復(fù)雜,，但是當(dāng)你將這些系統(tǒng)放在一起時(shí),，由此產(chǎn)生的相互作用會(huì)成倍地復(fù)雜。

“微生物組可能還有許多其他方式可以影響癌癥免疫力,，特別是癌癥免疫療法,，”Kasper說?！巴ㄟ^這項(xiàng)工作,，我們發(fā)現(xiàn)了一種全新的方法來觀察腸道微生物群不僅影響癌癥治療的療效,，而且影響癌癥免疫力?！?/p>