• 子宮內(nèi)膜受激素水平影響,，呈周期性變化,，形態(tài)結(jié)構(gòu)變化復(fù)雜,，病變種類多，同時(shí)可伴多種化生性改變,。

• 增殖期子宮內(nèi)膜,，可見核分裂象,，因此通常不作為評(píng)估非典型性的參考指標(biāo)。

• 內(nèi)膜檢查最常見原因：不規(guī)則陰道出血,，多行診斷性刮宮,，組織破碎、標(biāo)本量較少,，增加診斷難度,。

此外，標(biāo)本處理過程中的影響也會(huì)導(dǎo)致人工假象：

• 崩解引起的人工假象：子宮間質(zhì)破壞或喪失,，腺體排列緊密,、紊亂，可誤診為復(fù)雜性增生,。

• 腺體套疊：產(chǎn)生腺體中有腺體的現(xiàn)象,，可能做出子宮內(nèi)膜增生甚至子宮內(nèi)膜癌的錯(cuò)誤診斷。

• 固定：固定不佳或延遲固定,，可造成腺體間質(zhì)分離,，形成透明人工間隙，似核下空泡,。

定義  指以子宮內(nèi)膜腺體增生為主的宮內(nèi)膜增生,。是子宮內(nèi)膜樣癌的前驅(qū)病變。

— 腫瘤性,，而非生理性,，非侵襲性

— 腺體超過間質(zhì)（正常增殖期大約1:1）

同義詞  子宮內(nèi)膜增生癥、子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)

上表中可以看到,，WHO根據(jù)病變的生物學(xué)行為,、預(yù)后及臨床處理將分類簡(jiǎn)化，增加了病理醫(yī)生診斷重復(fù)性,，同時(shí)方便病理與臨床醫(yī)生的溝通,，定制標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。

生物學(xué)行為

— 無非典型性的增生：機(jī)體對(duì)高雌激素狀態(tài)的生理反應(yīng)

— 非典型增生：腫瘤性,、單克隆性增生,，具有發(fā)展為癌的可能性

預(yù)后

臨床處理

— 無非典型增生：

• 一線治療：LNG-IUS（曼月樂：孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)）

• 口服避孕藥

• 手術(shù)治療

— 非典型增生：

• 子宮切除（無生育要求）

• LNG-IUS，其它（有生育要求）

診斷思路及要點(diǎn)

1.腺體間質(zhì)比例：

— 無增生＜1

— 增生＞1

注：腺體/間質(zhì)＞1可見于以下情況：早,、中分泌期子宮內(nèi)膜,，妊娠，子宮內(nèi)膜增生癥,，癌,。

2.腺體/組織結(jié)構(gòu)特征：區(qū)分單純性、復(fù)雜性，鑒別高分化子宮內(nèi)膜樣癌

3.腺上皮細(xì)胞學(xué)特征：有無非典型性

4.間質(zhì)細(xì)胞：細(xì)胞密度,、細(xì)胞形態(tài)

— 腺體少,，間質(zhì)多，警惕間質(zhì)病變

定義  指腺體過度增生,，大小和形態(tài)不規(guī)則,，腺體和間質(zhì)比例高于增殖期子宮內(nèi)膜，但沒有顯著的細(xì)胞學(xué)非典型性,。發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)小,。

同義詞  良性子宮內(nèi)膜增生，子宮內(nèi)膜單純性/復(fù)雜性增生不伴非典型性,。

病因  雌激素異常刺激子宮內(nèi)膜異常增殖而無孕激素抵抗,。

組織結(jié)構(gòu)特征

— 單純性增生：1＜G/S＜3，腺體囊狀擴(kuò)張,，伴少量單一分支或乳頭結(jié)構(gòu),，病變多為彌漫性。

— 復(fù)雜性增生：G/S＞3,，腺體明顯增多,，形態(tài)明顯不規(guī)則，伴復(fù)雜分支狀,、小的腔內(nèi)乳頭,，似“篩狀”結(jié)構(gòu)，可呈“背靠背”模式,，此時(shí)間質(zhì)明顯減少,，但仍存在少量間質(zhì)分隔，且病變多為局灶性,。

細(xì)胞學(xué)特征  無細(xì)胞學(xué)非典型性

形態(tài)類似于中晚增殖期細(xì)胞,，假復(fù)層排列，有極性,，腺上皮細(xì)胞形態(tài)一致,，具有筆桿狀或橢圓形核，染色質(zhì)均質(zhì),，可稍深染,，核仁不明顯或可見小的核仁。

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定義  慢性無排卵周期具有大量增殖期子宮內(nèi)膜,，組織結(jié)構(gòu)輕度不規(guī)則,，伴腺體擴(kuò)張。

組織學(xué)  腺體與間質(zhì)均增多,，即腺體與間質(zhì)比例無明顯增高,，僅少數(shù)腺體擴(kuò)張或有分支，排列輕度不規(guī)則；或子宮內(nèi)膜大部分表現(xiàn)為增生期形態(tài),，小灶區(qū)域呈簡(jiǎn)單性增生形態(tài)。

子宮內(nèi)膜增殖紊亂介于正常增殖內(nèi)膜與單純性增生之間,，僅存在灶性子宮內(nèi)膜增生,，三者表現(xiàn)為形態(tài)學(xué)上的譜系性。

定義  局部增生的內(nèi)膜腺體和間質(zhì)組成,，常突出于宮腔,。大多起源于基底層子宮內(nèi)膜，逐漸長(zhǎng)到子宮內(nèi)膜表面,，屬于瘤樣病變,。

起源  染色體分析發(fā)現(xiàn)子宮息肉是具有遺傳學(xué)改變的子宮內(nèi)膜間質(zhì)單克隆性過度生長(zhǎng)，并繼發(fā)導(dǎo)致良性腺體多克隆性生長(zhǎng)的結(jié)果,。

鏡下特點(diǎn)

• 三面可見表面上皮被覆

• 擴(kuò)張的厚壁血管

• 間質(zhì)不同程度纖維化,，而不是間質(zhì)細(xì)胞

• 常伴腺體結(jié)構(gòu)改變：腺體不規(guī)則擴(kuò)張，輕度與周圍正常內(nèi)膜腺上皮周期不同步,，可伴有化生

注：刮宮物在組織切片中辨認(rèn)內(nèi)膜息肉有時(shí)較困難（組織破碎）,，需要結(jié)合臨床所見。

子宮內(nèi)膜息肉

鑒別診斷

• 正常分泌期子宮內(nèi)膜可形成息肉樣外觀,，但無息肉結(jié)構(gòu)特點(diǎn),。

• 單純性增生：因大部分息肉含有不規(guī)則擴(kuò)張的腺體，輕度致密,，結(jié)構(gòu)不規(guī)則,，但只是局灶性增生，不能作為診斷內(nèi)膜單純性增生的依據(jù),。

• 息肉樣子宮內(nèi)膜樣癌：具有惡性的腺上皮,，一般沒有息肉的厚壁血管和纖維性間質(zhì)。

注意事項(xiàng)

• 息肉內(nèi)伴發(fā)復(fù)雜性增生和非典型增生與子宮內(nèi)膜相應(yīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)是一致的,。

• 當(dāng)子宮內(nèi)膜息肉內(nèi)出現(xiàn)腺體擁擠,、細(xì)胞核異常或間質(zhì)高度密集,，應(yīng)警惕合并子宮內(nèi)膜增生,、子宮內(nèi)膜癌、癌肉瘤的可能,，發(fā)生率約5%,。

定義  指子宮內(nèi)膜增生伴有細(xì)胞學(xué)非典型性。ICD-O：8380/2

同義詞  復(fù)雜性非典型子宮內(nèi)膜增生,、簡(jiǎn)單性非典型子宮內(nèi)膜增生,、子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變。

病因  AH/EIN 是一種克隆性病變，有許多見于子宮內(nèi)膜樣癌的遺傳學(xué)改變,，包括MSI,、PAX2 失活，以及 PTEN,、KRAS 和 CTNNB1（β-catenin）突變,。持續(xù)性無拮抗的雌激素刺激可導(dǎo)致無非典型性子宮內(nèi)膜增生進(jìn)展為 AH/EIN。

細(xì)胞學(xué)非典型性評(píng)估要點(diǎn)

診斷要點(diǎn)   

與周圍正常腺體對(duì)比

• 細(xì)胞學(xué)改變相對(duì)寬泛,，而且無明確的量值標(biāo)準(zhǔn),，因此需要一個(gè)參考物：周圍沒有增生的正常內(nèi)膜腺體細(xì)胞核的特點(diǎn)。

• 判斷細(xì)胞學(xué)改變的標(biāo)準(zhǔn)更強(qiáng)調(diào)其與周圍正常子宮內(nèi)膜腺體明顯不同,，因此需要確立每個(gè)病例的參考標(biāo)準(zhǔn),，而非一成不變。

• 組織固定與處理過程中可能因人為假象使局灶腺體明顯擁擠,，核增大,，泡狀核，且可見核仁,，可誤診為非典型增生,。

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鑒別診斷

— 與中晚分泌期子宮內(nèi)膜鑒別

• 分泌期腺體盤卷彎曲更明顯，管腔擴(kuò)張,，可呈鋸齒狀,、乳頭狀，腺體間質(zhì)比例增大,，細(xì)胞核增大,，染色質(zhì)淡染，形狀不規(guī)則,。

• 鑒別點(diǎn)：

     --排列規(guī)則

     --間質(zhì)可見蛻膜樣變

     --無核分裂像

     --臨床信息

— 與Arias-Stella反應(yīng)相鑒別

• AS反應(yīng)：主要見于妊娠,，子宮內(nèi)膜腺上皮向核增大、深染,、不規(guī)則,、染色質(zhì)過多的靴釘樣細(xì)胞（核突入腺腔、胞質(zhì)富含空泡）轉(zhuǎn)化,。

  

  AS反應(yīng)：高度分泌,，胞質(zhì)空泡化，核大深染,，靴釘樣

• 鑒別點(diǎn)：

     --出現(xiàn)其他妊娠變化：間質(zhì)蛻膜樣變

     --雖然有細(xì)胞核增大及非典型性,，但核漿比不高

     --核分裂象少或無

     --沒有癌的特點(diǎn)：無間質(zhì)浸潤(rùn)

     --臨床病史（年齡、婚育史等）

免疫組化

PTEN和PAX-2在AH,、癌的病例出現(xiàn)表達(dá)失活,，可輔助診斷,，但仍需以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ),。

定義  子宮內(nèi)膜上皮化生（上皮細(xì)胞質(zhì)改變）,，包括嗜酸性、纖毛細(xì)胞,、鱗狀上皮,、粘液性,、分泌性/透明性化生等。提示衍生于副中腎管的上皮具有分化成苗勒系統(tǒng)任何其他上皮的能力,。同時(shí)，化生也是內(nèi)膜對(duì)雌孕激素刺激的反應(yīng),。

組織學(xué)  子宮內(nèi)膜對(duì)激素刺激產(chǎn)生的形態(tài)學(xué)較為復(fù)雜,，包含組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的改變,。因此子宮內(nèi)膜增生與化生通常密切相關(guān),，有時(shí)無法截然分開。

左：嗜酸性化生,。最常見胞質(zhì)改變,，可見于其它各種化生性改變，因此細(xì)胞形態(tài)可有相當(dāng)大的變化,；右：復(fù)雜性非典型增生伴嗜酸性化生,。

左：成熟鱗化。顯示清楚的鱗狀分化特征,，界限清楚,，可見細(xì)胞間橋；右：桑葚樣（不成熟鱗狀）化生：圓形細(xì)胞團(tuán)或合體樣細(xì)胞,，形態(tài)溫和,，有時(shí)可見小核仁。

左：纖毛細(xì)胞化生（輸卵管上皮化生）,。核圓形,，形態(tài)溫和，胞質(zhì)嗜酸性,，腔緣可見纖毛,；右：粘液化生。類似宮頸內(nèi)膜上皮,。

鑒別診斷

— 與子宮內(nèi)膜增生或癌鑒別

• 化生時(shí),，盡管偶爾會(huì)有腺體的囊狀擴(kuò)張和輕微的不規(guī)則，但腺體輪廓總體還是規(guī)則并形成管狀結(jié)構(gòu),。

• 化生時(shí)可伴有輕微的核增大,，但染色質(zhì)異常不如非典型增生明顯,。

• 缺乏間質(zhì)浸潤(rùn)，可與癌鑒別,。

要認(rèn)識(shí)到化生的存在,，避免誤診。

兩者的鑒別診斷在臨床工作中十分常見且重要,，并具有挑戰(zhàn)性,。不典型病例的診斷重復(fù)性差，醫(yī)生之間常出現(xiàn)不同意見,。

難點(diǎn)：通常使用的形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)操作性差（結(jié)構(gòu)和細(xì)胞異型性,、核分裂象、間質(zhì)浸潤(rùn)）,。

突破點(diǎn)：組織結(jié)構(gòu)異型性（篩狀,、實(shí)性片狀結(jié)構(gòu)、大量乳頭）,；腫瘤性壞死,。

提示間質(zhì)浸潤(rùn)的結(jié)構(gòu)特征

• 單個(gè)腺體之間的間質(zhì)消失，形成融合的腺體結(jié)構(gòu),、篩狀結(jié)構(gòu),、迷宮樣連續(xù)的腺腔

• 廣泛的復(fù)雜乳頭結(jié)構(gòu)（分支狀、多發(fā)性）,，絨毛腺管狀乳頭

    --腺腔內(nèi)的無纖維血管軸心乳頭,，不是浸潤(rùn)的特征，常見于復(fù)雜性增生伴嗜酸性化生

• 腺體不規(guī)則浸潤(rùn),，伴促纖維增生性間質(zhì)反應(yīng)（需除外息肉及損傷修復(fù)改變）

• 肌層浸潤(rùn)（金標(biāo)準(zhǔn)）,，一般在刮宮標(biāo)本中很難見到，需鑒別非典型息肉樣腺肌瘤

間質(zhì)浸潤(rùn)的定量

• 《子宮頸及子宮內(nèi)膜活檢病理解讀》：診斷腺癌,，腺體融合面積最小約2mm×2mm ,。

• 《Blaustein女性生殖道病理學(xué)》：體現(xiàn)浸潤(rùn)特征的病變范圍必須足夠廣泛，直徑達(dá)2.1mm,。

注：（1）不能太教條地使用這個(gè)定量標(biāo)準(zhǔn),，以避免小標(biāo)本漏診癌，如果出現(xiàn)明確間質(zhì)浸潤(rùn),，即使范圍未超過2.1mm,，也應(yīng)該診斷為癌。

       （2）此定量標(biāo)準(zhǔn)不適用于中,、低分化內(nèi)膜樣癌,。

圖1 腺體融合：腺體之間無間質(zhì)分隔，部分融合,，提示浸潤(rùn),。

圖2 篩狀結(jié)構(gòu),。

圖3 迷宮樣腺腔。

左：乳頭狀/絨毛腺管狀增生提示癌,，并且呈外生性生長(zhǎng)模式,；右：腺腔內(nèi)乳頭是子宮內(nèi)膜增生的一種乳頭狀亞型（化生），并非浸潤(rùn)特征,。

定義  由纖維肌性間質(zhì)和腺體構(gòu)成的腫瘤,，腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腺上皮具有細(xì)胞學(xué)非典型性,。常發(fā)生于子宮下段,、單發(fā)、外生性生長(zhǎng),。

組織學(xué)

— 間質(zhì)主要為平滑肌,，混有少量纖維組織，圍繞腺體交錯(cuò)排列,，無內(nèi)膜間質(zhì),。

— 腺上皮出現(xiàn)輕-中度不典型性,，可呈小葉狀結(jié)構(gòu),。

— 常伴顯著鱗化-桑葚樣小體。

左：具有非典型性的腺體和肌纖維性間質(zhì),；右：桑葚樣小體,。

遺傳學(xué)  類似于復(fù)雜性非典型增生和子宮內(nèi)膜樣癌，包括MLH-1啟動(dòng)子超甲基化和MSI

臨床處理與預(yù)后   患者進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)約為8-10%,，高于子宮內(nèi)膜息肉患者的總體風(fēng)險(xiǎn)（<1%）,，對(duì)于需保留子宮，可采用息肉切除,、刮除,，并密切隨診。

鑒別診斷

與子宮內(nèi)膜樣腺癌伴肌層浸潤(rùn)或伴顯著促纖維增生性間質(zhì)相鑒別

• 子宮內(nèi)膜（單純/復(fù)雜性）增生,；子宮內(nèi)膜（單純/復(fù)雜性）增生不伴非典型增生

• 子宮內(nèi)膜非典型增生,；子宮內(nèi)膜（單純/復(fù)雜性）增生伴非典型增生

注：不建議報(bào)輕、中,、重非典型增生,。

• 孕酮治療后內(nèi)膜標(biāo)本病理報(bào)告

  療效評(píng)估：
  

  — 腺體萎縮：腺體擁擠程度降低，數(shù)量減少,，上皮細(xì)胞矮立方狀,，但乳頭、篩狀結(jié)構(gòu)還可存在

       —上皮細(xì)胞異型性減低：復(fù)層消失,，密度減低,，核染色質(zhì)變均勻細(xì)致,，核分裂像減少

       — 出現(xiàn)分泌反應(yīng)：核上核下空泡，間質(zhì)疏松水腫,，蛻膜樣變

       — 出現(xiàn)化生性改變

參考資料：

[1]《WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》2014年第4版

[2]《Blaustein女性生殖道病理學(xué)》2014第6版

[3]《子宮頸及子宮內(nèi)膜活檢病理解讀》2013中文版

[4]《婦產(chǎn)科病理學(xué)》鄭文新,、沈丹華、郭東輝,，2013

[5]《子宮內(nèi)膜病變病理診斷進(jìn)展》沈丹華,，北京大學(xué)人民醫(yī)院

[6]《子宮內(nèi)膜增生性病變的病理診斷》張廷國(guó)，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

[7]《子宮內(nèi)膜增生性病變實(shí)際工作中的挑戰(zhàn)和體會(huì)》郭曉靜,，深圳市人民醫(yī)院