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我科進修培訓(xùn)的優(yōu)勢可能在于內(nèi)分泌全病種的規(guī)范培訓(xùn)，注意不同時限進修的職稱限制：
編譯/陳康 線粒體疾病是一組以線粒體功能障礙為特征的遺傳性疾病,。線粒體是除紅細胞外普遍存在的細胞器，是各種細胞代謝途徑(包括氧化磷酸化,、脂肪酸氧化,、Krebs循環(huán)、尿素循環(huán),、糖異生和酮生成)中中間代謝的重要整合部位【Mol. Aspects Med. 25, 365–451 (2004)】,。 線粒體在其他重要的細胞過程中也發(fā)揮重要作用，包括(非寒戰(zhàn))產(chǎn)熱,、氨基酸代謝,、脂質(zhì)代謝,、血紅素和鐵硫簇的生物合成,、鈣穩(wěn)態(tài)和細胞凋亡【Biochemistry 45, 2524–2536 (2006)；BMC Evol. Biol. 9, 4 (2009),；Science 313, 314–318 (2006),；Cell 148, 1145–1159 (2012)】。 線粒體疾病的病理生理學(xué)是復(fù)雜的,，涉及線粒體DNA (mtDNA)和核DNA (nDNA)的遺傳突變,。這種復(fù)雜的遺傳學(xué)意味著線粒體疾病可以具有任何遺傳模式，包括nDNA突變的常染色體和X連鎖遺傳以及mtDNA突變的母系遺傳,。還發(fā)現(xiàn)了由從頭突變引起的罕見散發(fā)病例,。在mtDNA突變患者中，由于單個細胞中存在多個mtDNA基因組,，遺傳和臨床表現(xiàn)進一步復(fù)雜化,，這通常會導(dǎo)致突變和野生型基因組的混合，稱為異源性（異質(zhì)性/heteroplasmy）(知識框 1),。異質(zhì)水平在確定細胞功能障礙的程度方面至關(guān)重要,。通常，線粒體疾病會導(dǎo)致氧化磷酸化(細胞產(chǎn)生ATP的過程)的主要缺陷，但其他因素,，如Krebs循環(huán)和葉酸循環(huán)的功能障礙,、酶中間體的缺乏和有毒物質(zhì)的積累等，也可能在疾病中發(fā)揮作用,。 知識框1:線粒體DNA異源/異質(zhì)性線粒體疾病具有臨床異質(zhì)性,，可發(fā)生于任何年齡,，并可表現(xiàn)為廣泛的臨床癥狀。線粒體疾病可以涉及任何器官或組織,，特征性地涉及多系統(tǒng),，通常影響高度依賴有氧代謝的器官，并且通常為進行性,，具有高并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率【Lancet Neurol. 9, 829–840 (2010)】,。 與線粒體疾病相關(guān)的一些臨床特征可分為特定綜合征，例如Leigh綜合征(也稱為亞急性壞死性腦脊髓病)和Alpers-hutten locher綜合征,。線粒體疾病臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性意味著這些疾病的診斷和治療都極其困難,。除了對組織活檢進行組織化學(xué)和生化分析外，診斷通常還依賴于基因檢測,。線粒體疾病患者的管理包括降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的策略,、器官特異性并發(fā)癥的早期治療以及可能的干預(yù)策略。 近年,，在對線粒體疾病的分子基礎(chǔ)及其遺傳病因的理解方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進展,。此外，下一代測序（NGS）技術(shù)已經(jīng)改變了對由nDNA突變引起的線粒體疾病的診斷,，并且對于某些條件,，已經(jīng)將診斷成功率從<20%增加到> 60%。然而，只有在對患者進行細致的臨床和生化特征分析后,，才有可能做到這一點,。 線粒體生物發(fā)生和生物化學(xué)健康的線粒體功能需要超過1500種蛋白質(zhì)【Cell 134, 112–123 (2008)；Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 11, 25–44 (2010)】,。13種蛋白質(zhì)由mtDNA編碼,，其余的由nDNA編碼，在細胞質(zhì)中翻譯,，這些蛋白質(zhì)通過復(fù)雜的導(dǎo)入機制跨線粒體膜導(dǎo)入,。只有約100蛋白直接參與氧化磷酸化和ATP的產(chǎn)生(圖1)。氧化磷酸化需要通過線粒體呼吸鏈(也稱電子傳遞鏈)將電子傳遞給分子氧,，呼吸鏈包括四個多亞基復(fù)合物(也稱復(fù)合物I–復(fù)合物IV)和兩個可移動的電子載體泛醌(也稱輔酶Q10,、輔酶Q或CoQ)及細胞色素c。呼吸鏈產(chǎn)生跨膜質(zhì)子梯度,，通過復(fù)合物V(也稱ATP合酶)合成ATP,。一些研究表明，呼吸鏈復(fù)合體通常形成更大的結(jié)構(gòu),，稱為呼吸超級復(fù)合體(也稱為呼吸體),。呼吸體中一個復(fù)合體的缺陷可能對其他復(fù)合體產(chǎn)生連鎖效應(yīng)【Science 340, 1567–1570 (2013)】。
目前認為,，線粒體的起源是需氧細菌在10億多年前侵入了原始真核細胞并與之形成共生關(guān)系，即以ATP的形式交換能量,，以便自己能夠定居于細胞中,。但這種“內(nèi)共生假說”沒有得到廣泛認可，且受到了質(zhì)疑【Nature. 1998;392(6671):37】。 平均而言,，每個人體細胞中含有成百上千個線粒體,。成熟紅細胞例外，它們完全依賴于無氧代謝,，不含有線粒體,。 雖然線粒體最初被視為單獨、孤立的細胞器,，但如今認識到線粒體形成了一個動態(tài)連接的網(wǎng)絡(luò)(又稱網(wǎng)格或者合胞體)【Nature. 2014;505(7483):335】 線粒體呼吸鏈是活性氧(ROS)的重要來源,，尤其是通過復(fù)合物I和復(fù)合物III。盡管線粒體中包括超氧化物歧化酶在內(nèi)的多種酶參與ROS處置,，ROS在線粒體生物發(fā)生的生理調(diào)節(jié)中正在發(fā)揮作用,，但過量的ROS可能會損傷脂質(zhì)膜、蛋白質(zhì)和核酸,，并在線粒體疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用,。 線粒體總體的功能是作為進行有氧代謝和氧化磷酸化產(chǎn)能所必需的胞內(nèi)細胞器，而氧化磷酸化通過呼吸鏈實現(xiàn),。但是,，線粒體并非僅僅是細胞中產(chǎn)生ATP的“發(fā)電站”。線粒體也參與其他幾種代謝途徑,，包括β-氧化,、三羧酸循環(huán)及鐵-硫簇合成。而且,，線體可維持,、復(fù)制并轉(zhuǎn)錄自身DNA，并將mRNA翻譯為蛋白質(zhì),。線粒體的另一個重要功能是轉(zhuǎn)運和裝配蛋白質(zhì),，因為線粒體所需的大多數(shù)蛋白質(zhì)是由細胞核DNA編碼并在細胞質(zhì)溶膠中翻譯。線粒體網(wǎng)絡(luò)的持續(xù)重塑也是線粒體的一個功能,。另外還發(fā)現(xiàn)線粒體參與細胞凋亡,、活性氧(reactive oxygen species, ROS)產(chǎn)生、鈣穩(wěn)態(tài),、脂質(zhì)膜維持和免疫作用,。 線粒體DNA的復(fù)制、維持和轉(zhuǎn)錄 與細胞核DNA不同,，線粒體染色體的復(fù)制和分離未與細胞周期偶合,，可隨時發(fā)生。線粒體DNA位于線粒體基質(zhì)中稱為擬核的DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物內(nèi),。線粒體DNA復(fù)制,、維持和修復(fù)所需的蛋白質(zhì)也位于擬核內(nèi)【Nature. 2014;505(7483):335】,。這些蛋白質(zhì)由細胞核DNA編碼并轉(zhuǎn)運到線粒體內(nèi)。這些細胞核蛋白質(zhì)的功能障礙可導(dǎo)致線粒體DNA消耗,、多發(fā)性線粒體DNA缺失和/或位點特異性線粒體DNA突變【Nat Rev Neurol. 2013;9(8):429】,。 線粒體DNA的復(fù)制由DNA聚合酶γ(polymerase gamma, POLG),、一種由POLG2編碼的輔助亞基,、twinkle及DNA2進行。用于復(fù)制的底物包括4種脫氧核苷三磷酸(dATP,、dGTP,、dCTP和dTTP),。已發(fā)現(xiàn)控制這些底物平衡的幾種酶與人類疾病有關(guān)。 mtDNA人類mtDNA是一種雙鏈DNA分子,，編碼氧化磷酸化系統(tǒng)的13個結(jié)構(gòu)肽亞單位和線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)合成所需的24個RNA分子【Nature 290, 457–465 (1981),；Nat. Genet. 23, 147 (1999)】（圖2)。與nDNA相反,，mtDNA具有環(huán)狀結(jié)構(gòu),，缺乏內(nèi)含子-外顯子結(jié)構(gòu)。此外,，mtDNA的復(fù)制,、轉(zhuǎn)錄和翻譯都受一個非編碼區(qū)控制，稱為置換環(huán)(D環(huán)),。此外,，每個細胞內(nèi)存在多份mtDNA拷貝，總量可能在幾百份到數(shù)萬份之間,，具體取決于細胞類型,。許多線粒體疾病患者患有突變型和野生型mtDNA病(稱為異源性)；突變和野生型mtDNA的比例是決定細胞是否表達生化缺陷的關(guān)鍵因素(知識框 1),。mtDNA的遺傳完全是母體遺傳,，因此在群體水平上發(fā)生的分子內(nèi)重組可以忽略不計。最后,，與nDNA相比,，mtDNA的遺傳密碼存在微妙但重要的差異。例如,，在mtDNA,，密碼子AUA和AUG編碼甲硫氨酸，密碼子UGA編碼色氨酸(不是終止密碼子,，如在nDNA)，密碼子UAA和UAG是線粒體使用的唯一終止密碼子【Soc. Trans. 38, 1523–1526 (2010)】,。 
 知識框2:線粒體疾病中的核基因缺陷及其功能AGK,、SERAC1和TAZ HIBCH,、ECHS1、ETHE1和MPV17 GFER ISCU,、BOLA3,、NFU1和IBA57 MTO1,、GTP3BP、TRMU,、PUS1,、MTFMT、TRIT1,、TRNT1和TRMT5 AARS2、DARS2,、EARS2,、RARS2、YARS2,、FARS2,、HARS2、LARS2,、VARS2,、TARS2、IARS2,、CARS2,、PARS2、NARS2,、KARS,、GARS、SARS2和MARS2 C12orf65 TUFM,、TSFM和GFM1 MRPS16,、MRPS22、MRP 13,、MRP12和MRPL44 LRPPRC,、TACO1、ELAC2,、PNPT1,、HSD17B10、MTPAP和PTCD1 OPA1和MFN2 DGUOK,、TK2,、TYMP、MGME1,、SUCLG1,、SUCLA2、RNASEH1,、C10orf2,、POLG,、POLG2,、DNA2和RRM2B SLC19A3,、SLC25A3和SLC25A19
FBXL4、AFG3L2和SPG7 nDNA超過1500個不同的核基因編碼線粒體蛋白【Hum. Genet. 11, 25–44 (2010)】,，它們不僅參與氧化磷酸化,，還參與線粒體的許多其他功能。這些基因中越來越多的突變已被證明會引起線粒體疾病(知識框 2,；圖3),，并且可以具有常染色體顯性、常染色體隱性或X連鎖遺傳模式【N. Engl. J. Med. 366, 1132–1141 (2012)】,。這些孟德爾疾病雖然復(fù)雜,，但可根據(jù)線粒體和細胞功能的損傷簡化分類。nDNA突變影響線粒體的病理后果多種多樣,，包括mtDNA維持缺陷,、mtDNA翻譯缺陷和線粒體穩(wěn)態(tài)缺陷等。mtDNA維持缺陷是由于編碼參與mtDNA復(fù)制的蛋白質(zhì)的基因突變和控制復(fù)制的蛋白質(zhì)突變或脫氧核苷酸三磷酸(dNTP)合成和/或挽救導(dǎo)致的,，這兩種情況都會導(dǎo)致繼發(fā)性mtDNA異常,，表現(xiàn)為mtDNA拷貝數(shù)丟失或多個mtDNA缺失。線粒體功能缺陷也可能是由于mtDNA翻譯改變所致,，這可能是由編碼翻譯和釋放因子蛋白,、線粒體tRNA修飾蛋白、線粒體mRNA加工酶,、線粒體氨?；?tRNA合成酶和有絲分裂核糖體蛋白的基因突變引起的。由nDNA突變引起的線粒體功能缺陷的其他原因包括細胞凋亡,、線粒體伴侶和線粒體代謝等【Chinnery, P. F. Mitochondrial disorders overview. GeneReviews https://www.ncbi.nlm./books/NBK1224/】（圖3),。不可避免的是，mtDNA依賴于大量的核編碼蛋白進行復(fù)制和修復(fù)【Nat. Genet. 45, 214–219 (2013),；Mol. Cell 32, 325–336 (2008),；Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13, 659–671 (2012).】（知識框 2)。由于這些基因突變導(dǎo)致的mtDNA復(fù)制或修復(fù)的中斷可以定性地表現(xiàn)為在患者壽命期間可能出現(xiàn)的多點突變或大規(guī)模mtDNA缺失的產(chǎn)生【Hum. Mol. Genet. 16, 1400–1411 (2007)】，或定量地通過線粒體基因組的接近完全的缺失(稱為mtDNA耗竭)【Am. J. Hum. Genet. 48, 492–501 (1991)】,，或兩者都有【J. Clin. Invest. 111, 1913–1921 (2003)】,。編碼在必需線粒體過程中起作用的蛋白質(zhì)的nDNA突變被認為表現(xiàn)為與mtDNA相關(guān)線粒體障礙類似的多種臨床綜合征【Science 349, 1494–1499 (2015)】。 陳康 2023-04 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué) 內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué) 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學(xué) |
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