從建立里程碑的AMG-510（索托拉西布,，Sotorasib）,，到不久前上市的MRTX849（阿達(dá)格拉西布，Adagrasib）,，這兩款已經(jīng)上市的KRAS G12C抑制劑,，適應(yīng)癥都是非小細(xì)胞肺癌，并且在結(jié)直腸癌,、胰腺癌等癌癥的治療中展現(xiàn)出了潛力,。

但基因突變的出現(xiàn)是不遵守“套路”的，KRAS G12C突變與非小細(xì)胞肺癌,、結(jié)直腸癌或胰腺癌當(dāng)中的任何一種都沒(méi)有“綁定”的關(guān)系,。這一次我們給大家?guī)?lái)的兩個(gè)案例，都是比較特殊的KRAS G12C突變患者。他們的治療結(jié)果如何,，有沒(méi)有參考價(jià)值呢,？

結(jié)果在確診之前J女士還在接受鐵人三項(xiàng)訓(xùn)練,，體力狀態(tài)也完全可以生活自理,、與常人無(wú)異?？傊?，醫(yī)生還是先安排她做了基因檢測(cè)——結(jié)果確實(shí)稀奇，J女士的腫瘤不存在小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的TP53突變,，反倒存在一種常見(jiàn)于非小細(xì)胞肺癌的基因突變,，KRAS G12C突變。

J女士緊急接受了放療,，然后開(kāi)始接受卡鉑+依托泊苷+阿特珠單抗方案治療,。整體來(lái)說(shuō)療效不錯(cuò)，基于免疫治療的全身治療方案讓病灶明顯縮小,。

后續(xù),，基于CT及核磁共振檢查的結(jié)果，醫(yī)生又針對(duì)J女士的幾個(gè)有較大轉(zhuǎn)移灶嫌疑的小部位進(jìn)行了放療,。整體來(lái)說(shuō),，作為一個(gè)廣泛期小細(xì)胞肺癌的案例，J女士的療效是非常不錯(cuò)的,。

C先生,，57歲，同樣有一段時(shí)間的吸煙史,。就診時(shí)只覺(jué)得是雙腿深靜脈血栓,，但經(jīng)過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)，患者還患有肺腺癌,。針對(duì)組織的熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了ROS1融合突變,，二代測(cè)序（NGS）鑒定到了KRAS G12C突變,。

一般來(lái)說(shuō),，無(wú)論患者查出了這兩種基因突變當(dāng)中的哪一種，后續(xù)的治療都會(huì)非常明確。但C先生同時(shí)查出了這兩種,，反倒讓治療變得困難了起來(lái)——是該使用其中某一種靶向治療藥物,，還是使用免疫藥物，或者免疫聯(lián)合其中某一種靶向藥物,，還是同時(shí)使用兩類靶向治療藥物,？

C先生一線治療使用的是恩曲替尼（NTRK/ROS1抑制劑，屬于第一代藥物,，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的治療效果比較好）,；但3個(gè)月后出現(xiàn)了進(jìn)展，C先生開(kāi)始在恩曲替尼方案中聯(lián)用派姆單抗,。

但顯然,，療效并不理想，僅1個(gè)月后,，C先生開(kāi)始出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,。大約4周后，C先生停掉了派姆單抗,，開(kāi)始使用索托拉西布+恩曲替尼的雙靶向聯(lián)合方案,。

但最終，療效并不太理想,，C先生的病情陸陸續(xù)續(xù)惡化,。

前不久,，我們?cè)?jīng)帶大家了解了目前主流的5類治療KRAS突變癌癥的思路,，分別針對(duì)RAS-RAF-MEK-ERK-MARP這條信號(hào)通路的不同位置，以“下游”遏制“上游”位置突變而帶來(lái)的新號(hào)強(qiáng)化,?？偨Y(jié)起來(lái)，KRAS抑制劑是這5類思路當(dāng)中的一類,，但也僅僅只占了1/5,，即使患者錯(cuò)過(guò)（或者被篩敗）了這類藥物,，也仍然還有其它選擇,。

“哪里病了治哪里”，這是一直以來(lái)癌癥的靶向治療最核心的思路之一,。對(duì)于RAS突變當(dāng)中的KRAS G12C亞型,，這類思路是可行的。

D-1553的整體緩解率為40.4%,，目前正在招募初治與經(jīng)治患者,；JAB21822的整體緩解率為56.3%，目前在招募經(jīng)治及部分初治患者；MRTX849的整體緩解率為43%,，目前招募非小細(xì)胞肺癌與結(jié)直腸癌患者,；GFH925（IBI351）的整體緩解率最高可以達(dá)到61.9%，目前正在招募非小細(xì)胞肺癌與結(jié)直腸癌患者,；GDC6036的整體緩解率最高可以達(dá)到53%,；JDQ443的整體緩解率為57%，均在招募患者,。

我們?cè)倩氐絉AS-RAF-MEK-ERK-MARP這條信號(hào)通路上來(lái),。當(dāng)上游發(fā)生突變、過(guò)表達(dá)時(shí),，阻斷下游的RAF,，同樣可以影響整條通路的作用效果，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖,。也就是說(shuō),，RAS這個(gè)位置出了問(wèn)題，我們往后錯(cuò)一個(gè)位置,，在RAF這個(gè)地方進(jìn)行攔截阻斷,，也一樣可以實(shí)現(xiàn)殺死癌細(xì)胞的目的。

換句話說(shuō),，使用RAF抑制劑同樣可以用于治療因RAS基因突變而驅(qū)動(dòng)的腫瘤,，且不再局限于某一個(gè)亞型，包括KRAS,、NRAS,、HRAS在內(nèi)的幾類亞型都可以一試。

KIN-2787是一款泛RAF激酶抑制劑,，目前推動(dòng)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目正在招募BRAF/NRAS突變的實(shí)體瘤患者,。

同理，MEK抑制劑也是具有治療RAS突變,、RAF突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤的潛力的,。舉例來(lái)說(shuō)，MEK1/2抑制劑曲美替尼治療BRAF V600E突變的患者的原理正是基于此,。對(duì)于發(fā)生了KRAS突變的患者,，使用曲美替尼，也同樣有希望的得到一定的治療效果,。

ASCO大會(huì)上曾經(jīng)公開(kāi)了多西他賽聯(lián)合曲美替尼治療KRAS突變非小細(xì)胞肺癌患者的療效,，整體緩解率為33%，中位無(wú)進(jìn)展生存期4.1個(gè)月,，中位總生存期11.1個(gè)月,。

FCN-159是一款MEK1/2抑制劑,，目前推動(dòng)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目正在招募NRAS突變的黑色素瘤患者。

再往后退一步,，ERK抑制劑也一樣可以一試,。HMPL-295是一款ERK抑制劑,，目前推動(dòng)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目正在招募KRAS突變的實(shí)體瘤患者,。

但是說(shuō)句實(shí)在話，這些靶向藥物相比于RAS突變的發(fā)現(xiàn)來(lái)說(shuō)還是太“新”,。在各類靶向治療藥物問(wèn)世之前,，免疫藥物與化療藥物曾是KRAS突變患者最重要的治療方案選擇。

我們檢索到了一篇薈萃分析,，共統(tǒng)計(jì)了9項(xiàng)研究,、1716例KRAS突變患者使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的結(jié)果。分析的結(jié)果顯示,，與KRAS陰性的患者相比,，KRAS陽(yáng)性的患者的緩解率和6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率更高。值得注意的是,，這項(xiàng)薈萃分析中還指出,，KRAS陽(yáng)性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的獲益藥超過(guò)傳統(tǒng)化療,。

換句話說(shuō),，如果沒(méi)有療效更確切的靶向治療藥物可用，KRAS突變陽(yáng)性的患者可以考慮在醫(yī)生的指導(dǎo)下嘗試免疫治療,，期望療效很可能會(huì)比傳統(tǒng)化療要好,。

*本文內(nèi)容僅可作為參考，不能作為用藥依據(jù),，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)學(xué)專業(yè)人士的指導(dǎo)下選擇治療方案,。