KRAS基因是科學(xué)家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因,。早在1982年,，科學(xué)家從人膀胱癌細(xì)胞系中克隆到了第一個(gè)癌基因，并很快確定這個(gè)癌基因是KRAS,。后來進(jìn)一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因,，KRAS基因負(fù)責(zé)編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號(hào)通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分,。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個(gè)“開關(guān)”,，它在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及血管生成等過程的信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),，而一旦KRAS基因發(fā)生突變,，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會(huì)改變KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài),，它就會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長(zhǎng),，打亂生長(zhǎng)規(guī)律，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,。

KRAS突變的患者生存期要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于沒有發(fā)生KRAS突變的患者,。但是KRAS突變蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以靶向,，KRAS突變腫瘤由于生物學(xué)性質(zhì)的多樣性很難通過一種治療手段達(dá)到有效的治療,。目前暫時(shí)還沒有專門針對(duì)KRAS突變的靶向藥物上市，因此,，研發(fā)針對(duì)KRAS突變的靶向藥物確實(shí)是迫在眉睫,。

1、KRAS抑制劑AMG510

該項(xiàng)開放標(biāo)簽I期研究入組了35例既往接受過至少2線治療的KRASG12C突變患者,，包括14例非小細(xì)胞肺癌患者,，19例結(jié)直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者,，按照給藥劑量分為4個(gè)隊(duì)列,，分別給予AMG 510 每日1次180， 360,， 720,，960mg。在10例NSCLC患者中,，有5例患者腫瘤縮?。≒R），4例患者病情停止進(jìn)展（SD）,，這意味著AMG 510在非小細(xì)胞肺癌組患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到50%,，疾病控制率（DCR）90%。為后線無藥可用的KRAS突變的NSCLC患者帶來了曙光,！

為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)雙靶聯(lián)合更好的治療效果,，AGM510和SHP2抑制劑RMC-4630聯(lián)合治療KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤。在上周的Natue中的體外研究就發(fā)現(xiàn)AMG510和RM的另一個(gè)SHP2抑制劑RMC-4550聯(lián)合時(shí)產(chǎn)生較強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞（分?jǐn)?shù)越高協(xié)同越強(qiáng)）,。

2,、KRAS抑制劑MRTX849

MRTX849是一款針對(duì)KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗(yàn)中,，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）,、結(jié)直腸癌（CRC）和闌尾癌患者時(shí)表現(xiàn)出一定的安全性和抗癌活性。

其中6名非小細(xì)胞肺癌患者,，3名患者腫瘤縮小,，3名患者穩(wěn)定；4名腸癌患者,，1名腫瘤縮小,，3名患者穩(wěn)定,；2名闌尾癌患者，疾病均穩(wěn)定,；12例療效可評(píng)價(jià)的患者,，抗癌控制率高達(dá)100%。

3,、泛KRAS抑制劑  BI 1701963

不論是AMG510還是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突變,，除了KRAS-G12C外，還有許多KRAS基因突變會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng),，其中包括KRAS-G12D,、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù),。勃林格BI 1701963是一款口服的特異性SOS1抑制劑,，它通過與SOS1蛋白的結(jié)合來抑制KRAS的活性。BI 1701963通過與SOS1結(jié)合來抑制KRAS,。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP,，SOS1能夠幫助激活KRAS。無論KRAS突變類型如何,，均可實(shí)現(xiàn)KRAS阻斷,。同時(shí)泛KRAS抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合可雙重阻斷KRAS通路，有望進(jìn)一步提高療效,。中國(guó)將參與該化合物的全球早期同步開發(fā),。

4,、免疫治療PD-1/PD-L1對(duì)KRAS突變的NSCLC有效

標(biāo)題：抗PD-1 / PD-L1免疫療法在KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中的優(yōu)異療效與炎癥表型和增強(qiáng)的免疫原性相關(guān)

本篇文章從臨床實(shí)踐以及腫瘤的發(fā)生機(jī)制上闡述了KRAS突變的NSCLC為何免疫治療有效,。

研究表明KRAS突變與炎性腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)，從而導(dǎo)致對(duì)PD-1阻斷的優(yōu)異反應(yīng),。實(shí)際上,，KRAS突變顯示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加，這表明KRAS突變的腫瘤表現(xiàn)出具有適應(yīng)性免疫抵抗的炎性表型,。此外,，還發(fā)現(xiàn)KRAS突變與更高的TMB相關(guān)。所有這些因素以前都被證明是PD-1封鎖免疫療法的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物,。此外,，鑒于吸煙史會(huì)影響NSCLC的免疫特征和TMB，我們基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸煙者的KRAS突變狀態(tài)與腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)系,。具有KRAS突變的吸煙者的炎癥表型和高TMB的存在進(jìn)一步支持了KRAS突變是與炎癥腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)的主要變量,。幾項(xiàng)研究揭示了當(dāng)吸煙者時(shí)，KRAS突變的腫瘤更有可能表達(dá)PD-L1 ,。另一項(xiàng)研究報(bào)道PD-L1被KRAS突變上調(diào),，該突變通過p-ERK信號(hào)通路介導(dǎo),。此外，一些研究報(bào)道癌基因激活可以誘導(dǎo)PD-L1表達(dá),，代表先天免疫抵抗,。PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)可以誘導(dǎo)為對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)有反應(yīng)性，也可以通過致癌信號(hào)組成性表達(dá),。因此,，在研究PD-L1表達(dá)時(shí)考慮CD8 + TIL的存在與否及其密度已經(jīng)變得重要。進(jìn)一步研究了PD-L1表達(dá)與CD8 + TIL密度相結(jié)合的預(yù)后效果,，并證明KRAS突變型腫瘤比KRAS野生型腫瘤具有更多的T細(xì)胞浸潤(rùn),。最近的研究已經(jīng)確定，高TMB代表基因組不穩(wěn)定,，這會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的新抗原來募集免疫細(xì)胞,。此外，高TMB被證實(shí)與KRAS突變型NSCLC中的吸煙和DNA復(fù)制及DDR基因受損有關(guān),?？傊@些結(jié)果可以解釋為什么KRAS突變易受免疫療法的影響,。

5,、FAK抑制劑Defactinib治療KRAS突變的NSCLC

標(biāo)題：Defactinib（VS-6063）在之前治療的晚期KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中的2期研究

 Defactinib（VS-6063）是一種選擇性的FAK口服抑制劑。根據(jù)TP53或CDKN2A改變的存在或不存在,，將先前接受過晚期KRAS突變NSCLC治療的患者前瞻性分配到四個(gè)分子定義的隊(duì)列之一,，并接受defactinib 400 mg口服BID的治療，直至疾病進(jìn)展或無法耐受的毒性,。主要終點(diǎn)是12周時(shí)的無進(jìn)展生存期（PFS）,。

結(jié)果：55例患者入組。平均年齡為62歲,；51％是女性,。先前治療的中位數(shù)為4（范圍1-8）。15名（28％）患者達(dá)到了12周的PFS終點(diǎn),，其中一名患者獲得了部分緩解,。PFS中位數(shù)為45天。臨床療效與TP53或CDKN2A狀態(tài)無關(guān),。最常見的不良事件是疲勞,，胃腸道和膽紅素升高，嚴(yán)重程度通常為1或2級(jí),。

結(jié)論：在經(jīng)過大量預(yù)處理的KRAS突變型NSCLC患者中,，defactinib單藥治療顯示出適度的臨床活性。功效與TP53和CDKN2A無關(guān),。Defactinib一般耐受良好,。