|
導(dǎo)讀：中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的早期鑒別診斷,、疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)以及療效預(yù)后評(píng)估等很大程度上依賴于實(shí)驗(yàn)室輔助檢查,。而國(guó)內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體檢測(cè)方法學(xué)的選擇和判讀依據(jù)尚缺乏適合的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)性規(guī)范，迫切需要規(guī)范實(shí)驗(yàn)室診斷來更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐,。2023年3月中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組在《中華神經(jīng)科雜志》發(fā)表了《中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測(cè)專家共識(shí)(2022版)》,。新版共識(shí)以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，總結(jié)國(guó)內(nèi)外關(guān)于常見的中樞神經(jīng)自身免疫性疾?。ㄒ灾袠猩窠?jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病和自身免疫性腦炎為例）實(shí)驗(yàn)室輔助檢查的原理和檢測(cè)方法,，并結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐，對(duì)如何選擇實(shí)驗(yàn)檢查項(xiàng)目以及解讀實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果給出指導(dǎo)性建議,。小編在此對(duì)該共識(shí)進(jìn)行了簡(jiǎn)要解讀,，希望能為各位老師的臨床診療工作帶來一定幫助,。 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病常見種類及相關(guān)抗體的特點(diǎn) 常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optic spectrum disorder,，NMOSD）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾?。╩yelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG associated disorders, MOGAD）,、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）等疾病,，這些疾病具有相對(duì)獨(dú)立的臨床特征,，一些具有診斷意義的特異性抗體，如AQP4抗體及MOG抗體等,，在疾病的診斷與鑒別診斷中起著不可或缺的作用,。 （1）AQP4抗體:在中國(guó)約有70%~80%的NMOSD患者出現(xiàn)AQP4抗體陽(yáng)性，西方國(guó)家則有超過80%的NMOSD患者出現(xiàn)AQP4抗體陽(yáng)性,。AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD患者比抗體陰性的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高,，血清AQP4抗體滴度與患者的疾病活動(dòng)度無關(guān)，但可提示疾病在發(fā)作期的嚴(yán)重程度,。在急性期使用免疫治療后其滴度可能會(huì)降低,，可作為治療療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。 （2）MOG抗體：MOG抗體陽(yáng)性率為7%左右,，對(duì)于診斷MOGAD具有重要價(jià)值,。抗MOG抗體陽(yáng)性的患者約占AQP4抗體陰性NMOSD患者的20%~40%,。在ADEM疾病中尤其是兒童ADEM患者中大約40%存在抗MOG抗體陽(yáng)性,。血清滴度取決于疾病活動(dòng)和治療狀態(tài)，在長(zhǎng)期隨訪過程中研究者發(fā)現(xiàn)兒童ADEM患者中抗體滴度會(huì)逐漸降低甚至轉(zhuǎn)為陰性,，其下降趨勢(shì)往往提示ADEM患者良好的臨床預(yù)后,。?  要點(diǎn)一：CBA法是最具參考價(jià)值和最應(yīng)優(yōu)先考慮的檢測(cè)手段 CBA法具有可以保留抗原構(gòu)象及蛋白修飾等優(yōu)點(diǎn)，能更真實(shí)地反映抗原抗體結(jié)合的特性,，且其敏感度（70%以上）和特異度（97%~100％）均高于其他檢測(cè)方法,。推薦CBA采用倍比稀釋的方法對(duì)于靶抗體滴度進(jìn)行半定量檢測(cè)，即分別采用 1∶10,、1∶32,、1∶100、1∶1000,，ELISA分別以弱陽(yáng)性（3.0~7.9U/ml）,、中度陽(yáng)性（8.0~79.9U/ml）、強(qiáng)陽(yáng)性（80~160U/ml）、高度強(qiáng)陽(yáng)性（>160U/ml）作為陽(yáng)性結(jié)果解讀,。 要點(diǎn)二：患者臨床癥狀符合NMOSD,，但AQP4抗體陰性的處理流程建議 需要注意疾病的復(fù)雜性以及檢測(cè)方法的局限性等因素影響。首先需要聯(lián)系實(shí)驗(yàn)室或其他第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)測(cè),，如果結(jié)果仍為陰性，則可能有以下3種原因：（1）血清中AQP4抗體水平過低而無法被檢測(cè)到,；（2）該類患者可能具有不同的AQP4反應(yīng)肽段序列,；（3）患者可能具有其他致病性抗原靶點(diǎn)，而非AQP4抗原識(shí)別,。應(yīng)結(jié)合臨床綜合考慮進(jìn)行診斷,。 要點(diǎn)三：MOG低滴度（界限值1∶20）PPV約75%-85%，因此可能存在邊緣滴度與臨床癥狀不符現(xiàn)象,，面對(duì)該結(jié)果需謹(jǐn)慎,，建議以臨床為主?  2、自身免疫性腦炎的定義與相關(guān)抗體的分類 自身免疫性腦炎(Autoimmune Encephalitis,，AE )泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎,。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE,。將自身免疫性腦炎相關(guān)抗體分為抗細(xì)胞表面抗原抗體,、抗細(xì)胞內(nèi)突觸抗原抗體、抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體,。表1總結(jié)了常見的新型AE抗體特異度,、敏感度、陽(yáng)性率,、與病程相關(guān)性等已報(bào)道數(shù)據(jù),。AE相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查包括腦脊液和血液常規(guī)、生化及神經(jīng)元自身抗體檢查,。部分特征性的腦炎還需要進(jìn)一步基因檢查和神經(jīng)病理檢查,。本共識(shí)重點(diǎn)闡述神經(jīng)元自身抗體檢測(cè)方法的優(yōu)劣勢(shì)、樣本選擇以及其滴度與疾病預(yù)后的相關(guān)性,。? 表1 自身免疫性腦炎相關(guān)的抗神經(jīng)細(xì)胞抗體
要點(diǎn)一：AE抗體檢測(cè)方法的選擇 ①抗神經(jīng)元表面抗原抗體和部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體（GAD65）檢測(cè)主要采用基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（Cell Based Assay,，CBA）與基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（Tissue Based Assay,，TBA）。建議首選CBA具有較高的特異度和敏感度,。TBA因無法識(shí)別自身抗體確切的分子靶標(biāo)常用于初篩實(shí)驗(yàn),，同時(shí)也可用于發(fā)現(xiàn)新型未知AE抗體。盡管TBA在初篩方面具有一定優(yōu)勢(shì),，但由于物質(zhì)之間的差異,，有可能會(huì)遺漏表達(dá)在人類表位的未知蛋白。 ②抗神經(jīng)細(xì)胞胞內(nèi)抗原抗體（多數(shù)為副腫瘤抗體）和部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體（Amphiphysin）檢測(cè)傳統(tǒng)方式是采用免疫印跡方法。但其帶來的假陽(yáng)性或假陰性問題不容忽視,。因此必要時(shí)需結(jié)合臨床并通過TBA或CBA予以驗(yàn)證,。 要點(diǎn)二：AE抗體檢測(cè)的組合的選擇建議如下 ①對(duì)于臨床高度懷疑AE，如果患者經(jīng)濟(jì)情況允許,，可以選擇全面的組合,；如果臨床提示AE僅僅作為排除診斷或具有特異性癥狀的患者，選擇常見的陽(yáng)性率比較高的抗體組合（NMDAR,、AMPA1,、AMPA2、GABAB,、CASPR2,、LGI1）會(huì)在報(bào)告時(shí)間、臨床決策,、患者花費(fèi)等方面更便捷和實(shí)用,。 ②對(duì)于臨床癥狀高度疑似AE，但商品化抗體監(jiān)測(cè)試劑盒檢測(cè)出抗體陰性的患者,，84%的專家建議實(shí)驗(yàn)室復(fù)測(cè),，并增加TBA方法作為補(bǔ)充，同時(shí)積極尋找其他病因,。TBA陰性也不能排除AE可能,。 ③91.3%的專家認(rèn)為國(guó)內(nèi)在開展高質(zhì)量自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的診斷試劑過程中，應(yīng)注意密切結(jié)合臨床需求,、患者特征和經(jīng)濟(jì)情況等,，醫(yī)生和研發(fā)人員應(yīng)通力合作，采用最先進(jìn)手段,，組織全國(guó)多中心臨床驗(yàn)證,，逐步走向自動(dòng)化生產(chǎn)和判讀。 要點(diǎn)三：血液和腦脊液樣本結(jié)果分別在疾病診斷中的參考價(jià)值 ①推薦同時(shí)檢測(cè)患者的腦脊液與血清標(biāo)本,，腦脊液與血清的起始稀釋滴度建議分別為1:1與1:10,。 ②NMDAR、GABAB受體,、AMPA受體,、GFAP抗體一般以腦脊液樣本判讀，如果血液和腦脊液同時(shí)陽(yáng)性可確診,。NMDAR和GFAP僅腦脊液陽(yáng)性即可確診,，但僅血清弱陽(yáng)性（1:10）需要慎重。 ③CASPR2,、LGI1抗體一般以血液樣本判讀,，如果血液和腦脊液同時(shí)陽(yáng)性,，可確診，臨床目前認(rèn)為血液樣本滴度大于1:32且具有較典型的臨床特征可確診,，低于1:32需結(jié)合臨床,。 ④mGluR1、mGluR5,、IgLON5,、DPPX等十分罕見的抗體，一般以血液和腦脊液同時(shí)陽(yáng)性為判讀標(biāo)準(zhǔn),。樣本滴度大于1:32且具有較典型的臨床特征可確診,。 要點(diǎn)四：特殊結(jié)果的判讀和滴度與預(yù)后的相關(guān)性 ①抗體疊加可能導(dǎo)致AE 癥候群的疊加，其癥狀可能更重,，引起某一階段特征性臨床表型的致病性抗體即是責(zé)任抗體,。 ②關(guān)于神經(jīng)元自身抗體的滴度與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)性的研究目前結(jié)果尚存在爭(zhēng)議，需要結(jié)合不同情況來分析,?？贵w滴度可能在急性期免疫治療后降低，隨著病程的延長(zhǎng)其癥狀會(huì)自行緩解,，抗體會(huì)消失或滴度降低到低于能夠引起癥狀的閾值。但有些患者抗體滴度持續(xù)不變,，這類患者復(fù)發(fā)率相比前者高,。腫瘤患者中出現(xiàn)副腫瘤相關(guān)的神經(jīng)癥狀者相較于未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀者抗體滴度更高。副腫瘤綜合征相關(guān)抗體的滴度在強(qiáng)化免疫治療時(shí)會(huì)降低,，但隨著病程延長(zhǎng)其抗體滴度有可能仍會(huì)增加,。 ③本共識(shí)中有81.4%的專家認(rèn)為AE患者治療恢復(fù)期需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)抗體滴度，建議3~6個(gè)月復(fù)查,。陰性檢測(cè)結(jié)果并不排除免疫介導(dǎo)性疾病,，非特異性背景信號(hào)可能導(dǎo)致假陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果。免疫治療也可能干擾檢測(cè)結(jié)果,。因此,，對(duì)于檢測(cè)結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，并結(jié)合臨床實(shí)際情況,。盡管臨床癥狀消失,，抗體可能仍然呈陽(yáng)性，所以臨床醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注患者的治療效果而不是抗體滴度,。? 目前不同中心使用的檢測(cè)方法和體系仍有諸多不同,，缺乏統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。為進(jìn)一步規(guī)范和統(tǒng)一全國(guó)臨檢標(biāo)準(zhǔn),、需要借助國(guó)家平臺(tái)規(guī)范檢測(cè)技術(shù),，建立橫向質(zhì)控體系,，這對(duì)于輔助臨床鑒別診斷、藥效評(píng)估,、預(yù)后評(píng)價(jià)及多中心臨床試驗(yàn)的開展尤為重要,。天海新域?qū)Ｗ⒂谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測(cè)技術(shù)的研發(fā)，目前已開展CBA+TBA檢測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘抗體和自身免疫性腦炎抗體24項(xiàng),，已陸續(xù)檢出包括NMDAR,、AMPA1、AMPA2,、LGI1,、GASPR2、GABAB,、IgLON5,、DPPX、GlyR1,、mGluR5,、GAD65、Neurexin-3α等多個(gè)陽(yáng)性抗體病例,，并不斷更新本領(lǐng)域前沿進(jìn)展,，為未來該領(lǐng)提供更多更有價(jià)值的檢測(cè)服務(wù)。?
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
