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2022年是肺癌獲批藥物最多的一年，其中有幾個(gè)研究成果可謂突破性進(jìn)展,，開拓了治療的新領(lǐng)域,，改變了治療的經(jīng)典范式，并給之后的臨床研究留下了極大的探索空間,。 本文綜合了國內(nèi)外部分專家的評論,，選擇出3項(xiàng)值得寫入指南的重磅研究，羅列如下,，并探討每個(gè)研究的價(jià)值和未來的研究熱點(diǎn),，歡迎讀者踴躍留言,！ 1 將免疫治療前移至術(shù)前的CheckMate 816研究 新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療用于可切除NSCLC患者 上榜理由：基于3期CheckMate 816研究數(shù)據(jù)，2022年美FDA批準(zhǔn)了納武利尤單抗聯(lián)合化療作為NSCLC的新輔助治療,，今年1月該適應(yīng)證也從我國NMPA獲批,。這是首個(gè)獲批用于肺癌新輔助治療的免疫治療模式。 研究方法：將Ib-IIIa期可切除的（腫瘤≥4 cm或淋巴結(jié)陽性）NSCLC患者1:1隨機(jī)分為2組：術(shù)前接受含鉑雙藥化療,；或在化療的同一天聯(lián)合納武利尤單抗（360mg）,。每3周給藥一次，持續(xù)3周期,。主要研究終點(diǎn)為EFS（無事件生存期）及pCR（病理完全緩解）,。 研究結(jié)果：免疫聯(lián)合化療組和單純化療組患者治療后接受手術(shù)的比例為83.2% vs. 75.4%；中位EFS為31.6個(gè)月vs. 20.8個(gè)月（HR=0.63,，P=0.005）,；pCR率為24% vs. 2.2%（OR=13.94，P<0.001）,；≥3級不良事件發(fā)生率為33.5% vs. 36.9%,。 參考文獻(xiàn)：Forde PM, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985. 思考 1 對于早中期和局部晚期可手術(shù)的肺癌患者，術(shù)后輔助化療或術(shù)前輔助化療均未顯著改善患者的生存,，至于免疫治療，此前僅有FDA批準(zhǔn)的阿替利珠單抗輔助治療,，且僅適用于PD-L1陽性表達(dá)（≥1%）的根治術(shù)后人群,。 CheckMate 816研究之后，目前對于可切除的NSCLC,，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何,，都可給予納武利尤單抗聯(lián)合化療，術(shù)前治療能讓盡可能多的患者從免疫治療中獲益,。 2 相較于持續(xù)時(shí)間往往超過1年的輔助治療,，該新輔助治療只進(jìn)行三個(gè)周期，這對患者而言無疑是個(gè)福音,，既縮短了治療時(shí)間,，又減少了免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。 3 該研究的手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)也十分鼓舞臨床醫(yī)生,，因?yàn)槊庖咝螺o助不影響手術(shù)可行性,，也并未增加手術(shù)難度；并且可以通過手術(shù)病理準(zhǔn)確評估免疫治療的效果,，為術(shù)后治療決策提供數(shù)據(jù)支持,。 4 另外，在該研究的探索性分析中,，術(shù)前ctDNA清除率與pCR率呈高度正相關(guān),，而pCR意味著更好的預(yù)后。因此，未來我們應(yīng)該重視腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測與新輔助治療和手術(shù)整合應(yīng)用的探索,，以指導(dǎo)加減治療,。 2 支持第二款KRAS靶向藥上市的KRYSTAL-1研究 阿達(dá)格拉西布用于KRASG12C突變NSCLC患者 上榜理由：基于2期單臂研究KRYSTAL-1，2022年末FDA加速批準(zhǔn)阿達(dá)格拉西布用于治療攜帶KRASG12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,，既索托拉西布之后,，這是KRAS突變肺癌獲批的第二項(xiàng)靶向治療。 研究方法：納入化療及免疫治療后進(jìn)展的KRAS突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,，口服阿達(dá)格拉西布（600mg）,，每日2次。主要研究終點(diǎn)為ORR（客觀緩解率）,。 研究結(jié)果：ORR為42.9%,，中位DoR為8.5個(gè)月，中位PFS為6.5個(gè)月,，中位OS為12.6個(gè)月,。33例既往經(jīng)治且穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR為33.3%?！?級不良事件發(fā)生率為44.8%,。 參考文獻(xiàn)：J?nne PA, et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):120-131. 思考 1 RAS是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類原癌基因，而KRAS是RAS家族中最常見的亞型,，約90%的胰腺癌,、30%-40%的結(jié)直腸癌和15%-20%的肺癌攜帶KRAS突變。但由于KRAS蛋白與眾不同的結(jié)構(gòu),，藥物難以與其結(jié)合發(fā)揮作用,，因此幾十年來，KRAS靶點(diǎn)一度被認(rèn)為不可成藥,。2021,、2022年兩款KRAS靶向藥物的相繼獲批，標(biāo)志著藥物研究的重大進(jìn)步,。 2 索托拉西布對比多西他賽的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，索托拉西布和阿達(dá)格拉西布的PFS與其他靶點(diǎn)治療的PFS相比還差一大截，且≥3級不良事件發(fā)生率均較高,，因此KRAS靶向藥在應(yīng)用于臨床時(shí)仍有待斟酌,，但至少給了其他治療失敗的患者可選擇的余地。 3 索托拉西布臨床研究的對照組為化療,，阿達(dá)格拉西布獲批研究的人群也為化療和免疫失敗的人群,。但KRAS突變TMB較高，免疫微環(huán)境為“熱腫瘤”,，也就是說KRAS突變患者可以從免疫治療中獲益,。目前多項(xiàng)研究證明,，對比單純化療，KRAS突變患者從免疫治療中獲益更多,，且KRAS突變肺癌一線治療中免疫聯(lián)合化療的獲益多于免疫單藥治療,。 對于已知能攻克的靶點(diǎn)的新藥臨床研究，相較于以既往標(biāo)準(zhǔn)療法為對照組,，臨床醫(yī)生們更希望看到的應(yīng)該是以目前最佳的治療模式為對照組,，這樣就不僅僅是多一個(gè)可選藥物，而是評選出一個(gè)更優(yōu)的治療模式,，以便于臨床決策,。 因此，對于KRAS突變肺癌這種可以從免疫治療中獲益的“熱腫瘤”,，未來我們還應(yīng)該期待靶向聯(lián)合免疫對比化療聯(lián)合免疫的臨床研究數(shù)據(jù),。 3 強(qiáng)調(diào)ADC對HER2靶點(diǎn)有效的DESTINY-Lung02研究 德喜曲妥珠單抗用于HER2突變NSCLC患者 上榜理由：德喜曲妥珠單抗又名Enhertu、DS-8201或T-DXd,，作為針對HER2靶點(diǎn)的ADC藥物,，之前已獲FDA批準(zhǔn)了乳腺癌和胃癌適應(yīng)證?；?期隨機(jī)非對照研究DESTINY-Lung02,，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)德喜曲妥珠單抗用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性且既往接受過系統(tǒng)治療的NSCLC患者，這是肺癌首個(gè)HER2靶向療法,。 研究方法：在此前的DESTINY-Lung01中,，6.4 mg/kg的德喜曲妥珠單抗在經(jīng)治的HER2突變NSCLC患者中活性顯著，但肺毒性稍高,。因此DESTINY-Lung02將標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的HER2突變不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者2:1隨機(jī)分為兩個(gè)劑量組：予德喜曲妥珠單抗5.4或6.4 mg/kg Q3W治療。主要研究終點(diǎn)是ORR,。 研究結(jié)果：DESTINY-Lung01的ORR為54.9%,，DoR為9.3個(gè)月，PFS為8.2個(gè)月,，OS為17.8個(gè)月,。DESTINY-Lung02的中期分析顯示，5.4和6.4 mg/kg兩個(gè)劑量組的ORR為53.8% vs. 42.9%,，≥3級不良事件發(fā)生率為31.7%和58%,。 參考文獻(xiàn)：Koichi Goto, et al. 2022 ESMO LBA55-Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 trial. 思考 1 針對罕見突變如HER2，之前僅吡咯替尼作為泛TKI有一定效果,，但小分子藥物療效仍不甚滿意,，如今有效的ADC精準(zhǔn)治療已獲批，這代表攜帶罕見突變患者的治療已經(jīng)迎來轉(zhuǎn)機(jī),。 2 該研究及時(shí)調(diào)整劑量后,，低劑量組的不良反應(yīng)顯著降低,，但ORR反而提高，低劑量組的良好結(jié)果使得這個(gè)ADC加速獲批,。這提示在臨床研究中,，劑量是非常重要的影響因素。 3 目前ADC僅獲批用于后線治療,，未來的研究熱點(diǎn)應(yīng)該是嘗試將ADC推至一線的ADC對比免疫聯(lián)合化療的研究,，以及探究ADC聯(lián)合TKI和免疫治療的療效的研究。 對于以上研究進(jìn)展您有什么看法,？在您看來2022年以來還有哪些重磅研究,？歡迎留言討論！ 作者：杜燕旋 |
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