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靶向治療 EGFR-TKI耐藥 1. 一項(xiàng)回顧性研究：EGFR C797X突變作為奧希替尼耐藥機(jī)制的真實(shí)世界現(xiàn)狀 2. 一項(xiàng)研究：I期,，BBT-176（四代）,，仍需努力 3. SAVANNAH研究：II期，EGFR-TKI耐藥（MET擴(kuò)增）,，賽沃替尼+奧希替尼ORR高達(dá)52% EGFR 20ins 4. WU-KONG1/2/6研究：后線(xiàn),，I/II期，舒沃替尼（DZD9008）,，ORR高達(dá)52.4% KRAS G12C 5. CodeBreaK 100/101研究：一線(xiàn),，I期，sotorasib+免疫,，ORR為29%,，毒性較大 6. 一項(xiàng)研究：后線(xiàn)，I期,，Sotorasib+SHP2抑制劑,，初顯療效 NTRK 7. 兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)：后線(xiàn)，拉羅替尼,，OS為40.7個(gè)月 TROP2（針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性患者）
8. TROPION-Lung02研究：Ib期,，TROP-ADC+K藥±鉑類(lèi)，療效和安全性令人鼓舞
免疫治療 新輔助治療 9. NADIM II研究：II期,，O藥+化療 vs 化療,，pCR、PFS,、OS均獲益 輔助治療 10. IMpower010研究：III期,，化療+T藥 vs 化療+BSC，OS有獲益趨勢(shì) III期不可切除 11. GEMSTONE-301研究：III期,，同步/序貫CRT,，舒格利單抗 vs 安慰劑維持，PFS獲益 晚期免疫治療 12. 一項(xiàng)匯總分析：完成35周期K藥治療，進(jìn)展后接受第二療程K藥,，仍具療效 小細(xì)胞肺癌
13. DeLLphi-300研究：后線(xiàn),，I期，AMG 757,，ORR為23%,，OS為13.2個(gè)月
第三代EGFR-TKI 奧希替尼顯著改善了EGFR突變NSCLC患者的臨床結(jié)局。但奧希替尼耐藥問(wèn)題不可避免,，EGFR C797X突變是主要機(jī)制之一,。研究人員利用Guardant INFORM真實(shí)世界臨床基因組數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估EGFR C797X和其他耐藥驅(qū)動(dòng)因子在EGFR突變NSCLC中的真實(shí)世界檢出率和生物標(biāo)志物共存情況。研究設(shè)計(jì)：這是一項(xiàng)回顧性觀(guān)察性研究,，在一個(gè)具有全國(guó)代表性的臨床基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行,，該數(shù)據(jù)庫(kù)覆蓋了超過(guò)174,000例晚期癌癥患者。在2014年7月至2021年6月期間具有全面的ctDNA結(jié)果和相關(guān)的臨床信息,。通過(guò)Guardant360 （G360）液體活檢納入具有EGFR 激活突變的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 成年患者,。研究結(jié)果：在71,430例NSCLC患者中，9,306例有EGFR外顯子19缺失或L858R,，其中1337例接受奧希替尼一線(xiàn)治療,，713例接受二線(xiàn)治療。在接受奧希替尼一線(xiàn)治療的患者中,，MET和CCNE1脫靶擴(kuò)增是開(kāi)始奧希替尼治療后第一年最常見(jiàn)的早期耐藥機(jī)制,，但隨后變得更加罕見(jiàn)，而EGFR C797X靶向突變隨著時(shí)間的推移顯著增加,，并且成為奧希替尼治療12個(gè)月后患者中記錄的最常見(jiàn)突變,。MET、CCNE1擴(kuò)增,、EGFR C797X檢測(cè)的中位時(shí)間分別為10.5個(gè)月,、9.1個(gè)月和16.8個(gè)月。開(kāi)始奧希替尼一線(xiàn)治療后5年,，MET,、CCNE1擴(kuò)增、EGFR C797X突變的累積發(fā)生率為6.4%,、7.9%,、8.0%，38個(gè)月后EGFR C797X突變累積發(fā)生率超過(guò)MET和CCNE1擴(kuò)增,。開(kāi)始奧希替尼二線(xiàn)治療后5年,，MET、CCNE1擴(kuò)增,、EGFR C797X突變的累積發(fā)生率分別為7.2%,、10.3%和17.5%，19個(gè)月后EGFR C797X突變累積發(fā)生率超過(guò)MET和CCNE1擴(kuò)增,。在一個(gè)月內(nèi)停用奧希替尼的患者的子集分析中,，G360檢測(cè)顯示C797X 的累積發(fā)病率較高。小 結(jié)：EGFR C797X是一線(xiàn)和二線(xiàn)奧希替尼治療后最常見(jiàn)的獲得性在靶或脫靶耐藥突變,，分別為8.0%和17.5%,，超過(guò)了奧希替尼使用第一年后MET和CCNE1的早期脫靶擴(kuò)增。研究結(jié)果表明,，需繼續(xù)研發(fā)下一代EGFR-TKI以應(yīng)對(duì)EGFR突變NSCLC患者C797X驅(qū)動(dòng)的耐藥性,。EGFR-TKI 是 EGFR 突變晚期 NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥機(jī)制眾多,，其中EGFR C797S突變最為常見(jiàn),。目前對(duì)于攜帶 EGFR C797S 耐藥突變的患者尚未獲批相關(guān)藥物。BBT-176 是一種可逆的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,，其設(shè)計(jì)旨在抑制攜帶C797S突變的EGFR,，并在細(xì)胞和動(dòng)物功效模型中顯示出低納摩爾 IC50 值。方法：1 期研究旨在確定PK參數(shù),、安全性,、推薦的 2 期劑量 （RP2D） 并探索BBT-176的療效。研究納入攜帶 EGFR 突變且既往接受過(guò)至少一種 EGFR TKI 治療的患者入組,，并通過(guò)影像學(xué)研究進(jìn)行檢驗(yàn),，每6周接受一次 Guardant 液體活檢。BBT-176 從 20 mg 至 600 mg 每日一次連續(xù)口服給藥,，直至疾病進(jìn)展或不耐受,。采用貝葉斯線(xiàn)性回歸模型指導(dǎo)劑量遞增。允許患者內(nèi)劑量遞增至下一劑量水平,。研究結(jié)果：截至2022年5月23日,，共有25例患者接受了BBT-176治療，其中只有8例攜帶C797S突變,。25例患者中1例出現(xiàn)PR【這位PR的患者只攜帶19del,，不過(guò)在接受BBT-176治療的36周內(nèi)已經(jīng)再次進(jìn)展】，確定的ORR僅為4%,；5例患者仍保持疾病穩(wěn)定,，SD為20%【包含PR 1例】。5例患者退出研究,，8例（32%）仍在接受治療,。安全性：24%的患者經(jīng)歷至少1次劑量降低，主要發(fā)生在接受320 mg（QD）及以上的患者中,。接受320 mg（QD）及以上劑量的患者出現(xiàn)了3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件,，最常見(jiàn)的不良事件（≥10%）包括惡心、腹瀉、嘔吐,、厭食,、便秘、消化不良和血小板計(jì)數(shù)下降,，有患者因腹瀉或惡心而停止給藥,。 小 結(jié)：BBT-176連續(xù)每日給藥的耐受性良好，毒性可管理,。通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行分子選擇和液體活檢的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),，BBT-176的有效性可能進(jìn)一步增強(qiáng)。計(jì)劃在 RP2D 下進(jìn)行進(jìn)一步探索 (NCT04820023),。 SAVANNAH研究：是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的隨機(jī)、單臂,、全球II期臨床試驗(yàn)（n=294）,，旨在評(píng)估賽沃替尼與奧希替尼聯(lián)合療法治療既往曾接受奧希替尼治療后疾病進(jìn)展的EGFR突變、MET擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中的療效,?；颊甙?00毫克或600毫克每日一次，或300毫克每日兩次的劑量接受了賽沃替尼的給藥治療,，聯(lián)合奧希替尼80毫克每日一次的劑量治療,。主要終點(diǎn)是ORR。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括PFS,、DoR和安全性,。所有參加SAVANNAH研究入組篩查的患者均在奧希替尼治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，其中62%患者的腫瘤伴有MET過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增,，超過(guò)三分之一（34%）的患者符合定義的高M(jìn)ET水平閾值,。該分析中的所有患者（n=193）至少為IHC50+和/或FISH5+,，并在接受奧希替尼單藥治療疾病進(jìn)展后,，在80mg每日1次泰瑞沙治療基礎(chǔ)上加入300mg每日1次賽沃替尼。研究結(jié)果：1）奧希替尼+賽沃替尼治療既往接受奧希替尼治療后疾病進(jìn)展,、伴有高M(jìn)ET水平（定義為IHC90+和/或FISH10+）的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的ORR為49%（95% CI,，39-59%）,。2）其中,，在未接受過(guò)化療的高M(jìn)ET水平的患者中ORR為52%（95% CI，41-63%）,；3）在未顯示高M(jìn)ET水平的患者中,，ORR則為9% (95% CI,4-18%)。
i. 分析數(shù)據(jù)截止日：2021年8月27日,；ii. 亞組分析未包括八名檢測(cè)結(jié)果無(wú)效或缺失的患者安全性：奧希替尼和賽沃替尼聯(lián)合療法的安全性特征與已知的聯(lián)合療法及各單藥治療的安全性保持一致,。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。在該項(xiàng)分析中,，少于半數(shù)（45%）的患者曾經(jīng)歷3級(jí)或以上不良事件,，其中最常見(jiàn)的包括肺栓塞、呼吸困難,、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和肺炎,。13%的患者發(fā)生與賽沃替尼治療相關(guān)的導(dǎo)致停藥的不良事件。 患者招募丨DZD9008治療EGFR 20號(hào)外顯子插入突變的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 EGFR 20號(hào)外顯子插入突變會(huì)改變EGFR蛋白“ɑC-螺旋”及“C-螺旋之后的環(huán)（即磷酸結(jié)合環(huán),，P-環(huán)）”的構(gòu)象,，形成空間位阻、導(dǎo)致藥物結(jié)合口袋的變小,，導(dǎo)致EGFR 20號(hào)外顯子插入突變體與野生型EGFR的結(jié)合模式和親和力更為類(lèi)似,，降低了傳統(tǒng)1-3代EGFR-TKI的選擇性。因此,，攜帶EGFR 20號(hào)外顯子插入突變的患者對(duì)傳統(tǒng)1-3代EGFR-TKIs治療不敏感,。 舒沃替尼（DZD9008）是一款口服,、不可逆、針對(duì)多種EGFR突變亞型的高選擇性EGFR-TKI,，其首選適應(yīng)癥為治療EGFR 20號(hào)外顯子插入突變NSCLC,。本次WCLC會(huì)議上報(bào)道的更新數(shù)據(jù)來(lái)自舒沃替尼三項(xiàng)1/2期多中心臨床研究（WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6）的匯總分析,。 WU-KONG1研究為國(guó)際多中心研究,；WU-KONG2、6為國(guó)內(nèi)多中心研究研究結(jié)果：截至2022年4月30日,，共有119例經(jīng)化療失敗的,、EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者納入療效分析集。基線(xiàn)特征,，BM：brain metastasis,，腦轉(zhuǎn)移；#1例患者（1.2%）數(shù)據(jù)散失1）84例接受舒沃替尼RP2D劑量（300 mg QD）治療的患者,，ORR高達(dá)52.4%,；2）舒沃替尼對(duì)基線(xiàn)伴有腦轉(zhuǎn)移的患者ORR達(dá)44%，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性,。左圖：靶病灶大小變化的最佳百分比,；AMI: Amivantamab。右圖：舒沃替尼抗腫瘤活性,，*: 患者仍在接受舒沃替尼治療,，療效評(píng)估結(jié)果待確認(rèn)。 3）分析共納入約30種EGFR exon20ins突變亞型,，不論插入突變發(fā)生的位置,，攜帶EGFR exon20ins突變的患者均能從舒沃替尼的治療中獲益【有研究提示近環(huán)端對(duì)EGFR-TKI敏感性?xún)?yōu)于遠(yuǎn)環(huán)端】。安全性：截至2022年4月30日,，共238例EGFR或HER2突變的晚期NSCLC患者納入安全性分析集,。安全性數(shù)據(jù)較前進(jìn)一步成熟。整體而言,，舒沃替尼安全性良好,，常見(jiàn)不良反應(yīng)類(lèi)型與傳統(tǒng)EGFR-TKI類(lèi)似，以腹瀉,、皮疹為主,，且絕大多數(shù)為1-2級(jí)不良反應(yīng)，臨床可管理且可恢復(fù),。CodeBreaK 100/101研究：是一項(xiàng)Ib期多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的劑量探索研究,，評(píng)估了“KRAS G12C抑制劑sotorasib+免疫”治療攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性,。研究納入58例既往未接受過(guò)KRAS G12C抑制劑治療的攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者,，分為12個(gè)隊(duì)列，接受不同劑量的Sotorasib（120-960 mg qd）聯(lián)合每三周一次的靜脈注射帕博利珠單抗（200 mg）或阿替利珠單抗（1200 mg）治療,，直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展,。研究的主要終點(diǎn)是藥物的安全性，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是ORR,、DoR,、DCR和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）。 
研究設(shè)計(jì)
研究結(jié)果：在12.8個(gè)月的中位隨訪(fǎng)后,，ORR為29%,，其中的5名患者的DoR超過(guò)10個(gè)月，另8名患者仍處于持續(xù)緩解狀態(tài),。另外,，Sotorasib+帕博利珠單抗Lead-in隊(duì)列和Concurrent隊(duì)列的ORR分別為37%和32%；而Sotorasib+阿替利珠單抗ORR均為20%,。DCR為83%,，中位OS為15.7個(gè)月。 安全性：常見(jiàn)的3-4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）發(fā)生率為59%,，主要是肝毒性,，表現(xiàn)為ALT和AST水平升高,。Sotorasib組合免疫療法發(fā)生3-4級(jí)TRAE的概率高于Sotorasib單藥療法,。另外，與Concurrent隊(duì)列相比,，Lead-in隊(duì)列表現(xiàn)出持久的臨床活性,，其停藥率和3-4級(jí)TRAEs發(fā)生率較低。【在試驗(yàn)中,，同時(shí)使用sotorasib和免疫藥在多名患者中導(dǎo)致3級(jí)以上的不良反應(yīng),，主要表現(xiàn)為肝臟毒性。這讓研究人員決定更改給藥方式,，先對(duì)患者進(jìn)行sotorasib治療21天或42天,，然后添加PD-1或PD-L1抑制劑。試驗(yàn)結(jié)果顯示,，使用新的給藥方式（lead-in）可以降低肝臟毒性不良反應(yīng),。97%的肝臟毒性事件在接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療、給藥方案調(diào)整或中止治療后獲得消除,?！?/span>Sotorasib是一種特異且不可逆的KRAS G12C抑制劑，單藥治療KRAS p.G12C突變實(shí)體瘤已顯示出臨床活性,。在CodeBreaK100 PH1/2試驗(yàn)中,，受體酪氨酸激酶（RTK）的基因組改變被確定為sotorasib常見(jiàn)假定耐藥機(jī)制,，強(qiáng)調(diào)了sotorasib與上游RTK信號(hào)抑制劑聯(lián)合的潛在作用。在小鼠異種移植模型中,，sotorasib和SHP2抑制劑（SHP2i）聯(lián)合應(yīng)用會(huì)削弱RAS的RTK信號(hào)傳導(dǎo),，并增強(qiáng)抗腫瘤療效。本次會(huì)議研究者報(bào)道了“sotorasib+小分子SHP2i RMC-4630”的首個(gè)安全性和有效性數(shù)據(jù),。 研究方法：這項(xiàng)多中心開(kāi)放標(biāo)簽研究招募了局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS g12c突變的實(shí)體腫瘤患者,。在NSCLC隊(duì)列中，患者之前必須接受PD-1/PD-L1抑制劑和/或鉑基化療和靶向治療,。所有隊(duì)列均允許使用過(guò)KRAS G12C抑制劑治療,。主要終點(diǎn)是安全性/耐受性；次要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率（ORR）和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）,。 研究結(jié)果：數(shù)據(jù)截止日期為2022年4月11日,，患者既往治療的中位數(shù)為3。在NCLC患者中,，10例（91%）接受過(guò)PD-1/PD-L1抑制劑治療,，5例（45%）接受過(guò)KRAS G12C抑制劑治療。
1）在所有接受聯(lián)合治療的患者中,，3例出現(xiàn)部分緩解（PRs,；27%），4例病情穩(wěn)定（SD,；36%）,，4例疾病進(jìn)展（PD；36%）,。2）在KRAS G12C抑制劑初治人群中,，報(bào)告了3例PRs（50%）和3例SD（50%），即DCR為100%,。3）聯(lián)合方案的中位持續(xù)時(shí)間為3.1個(gè)月,。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，3例PR患者中有2例持續(xù)緩解,，DOR分別超過(guò)9.8個(gè)月和6.9個(gè)月,。此外，1例既往sotorasib治療進(jìn)展的患者在5.5個(gè)月時(shí)腫瘤縮小超過(guò)30%,，6.9個(gè)月時(shí)出現(xiàn)PD,。4）sotorasib和RMC-4630之間沒(méi)有臨床意義的藥物-藥物相互作用，sotorasib和RMC-4630的平均暴露量與單藥治療研究中觀(guān)察到的分布一致,。值得注意的是,，在RMC-4630兩個(gè)最高劑量組，4名患者中有3名應(yīng)答者是KRAS G12C抑制劑初治患者。安全性：劑量遞增完成時(shí)未發(fā)生任何≥4級(jí)治療相關(guān)的不良事件（TRAEs）,。63%的患者出現(xiàn)任何級(jí)別的TRAEs,；最常見(jiàn)的是外周和局部水腫（30%），腹瀉（26%）,，口干（11%）和疲勞（11%）,。6例（22%）發(fā)生3級(jí)TRAEs ，其中腹瀉2例,，腹水,、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高、結(jié)腸炎,、呼吸困難,、高血壓、胸腔積液各1例,。NTRK基因融合是包括肺癌在內(nèi)的多種類(lèi)型腫瘤的致癌驅(qū)動(dòng)因子,。拉羅替尼是一種高度選擇性、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 活性的原肌球蛋白受體激酶 (TRK) 抑制劑,。截至2020年7月【數(shù)據(jù)來(lái)自NCT02576431, NCT02122913兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)】,，拉羅替尼在15例TRK融合肺癌患者中經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì) (IRC) 評(píng)估的客觀(guān)緩解率 (ORR) 為 87% （Drilon et al, JCO Precis Oncol 2021）。 本次會(huì)議更新了這些患者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)以及擴(kuò)展數(shù)據(jù),。截止日期2020年07月,，評(píng)價(jià)了15例晚期肺癌患者，IRC評(píng)估的ORR為87%,，INV評(píng)估的ORR為73%,。額外隨訪(fǎng)一年后,，IRC評(píng)估的ORR仍為87%,，在本分析中稱(chēng)為隊(duì)列1。另外,，在截至2021年7月,，共納入26例NTRK基因融合肺癌患者（定義為隊(duì)列2，包括隊(duì)列1的15例加上另外11例患者）,。隊(duì)列1、2療效反應(yīng)
隊(duì)列2生存數(shù)據(jù) 研究結(jié)果：1）隊(duì)列2的23例可評(píng)價(jià)患者中,，有2例完全緩解,、17例部分緩解(PR)和4例疾病穩(wěn)定(SD)患者。無(wú)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。所有26例患者均未達(dá)到中位PFS和DOR,，而中位OS為40.7個(gè)月（95%CI,，19.4-無(wú)法估計(jì)[NE]）。24個(gè)月DOR率為72%,。DOR的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為12.9個(gè)月,，而PFS為14.6個(gè)月，OS為12.9個(gè)月,。2）10例可評(píng)價(jià)患者有基線(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,。他們的ORR為80%(95%CI，44%-97%),，包括8例PR和2例SD,。對(duì)于這些患者，中位DOR為9.5個(gè)月(95%CI,，3.6-NE),，而中位PFS為9.9個(gè)月(95%CI，5.3-NE),，中位OS為19.4個(gè)月(95%CI,，7.6-NE)。3）另外,，隊(duì)列1的15例肺癌患者,，經(jīng)24個(gè)月隨訪(fǎng)后，mDoR未達(dá)到,，35.8個(gè)月隨訪(fǎng)后,，mPFS和mOS分別為33個(gè)月和40.7個(gè)月。安全性：隊(duì)列1沒(méi)有新的安全性信號(hào),，該組之前主要報(bào)告1級(jí)和2級(jí)AE,。隊(duì)列2也主要報(bào)告1級(jí)和2級(jí)治療相關(guān)AE。最常見(jiàn)的治療相關(guān)AE包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平升高（分別為38.5%和30.8%）,，其次是肌痛(26.9%)和便秘(23.1%),。與larotrectinib相關(guān)的最常見(jiàn)≥3級(jí)AE為AST升高(7.7%)和體重升高(7.7%)。沒(méi)有患者因AE中止治療,。TROPION-Lung02（NCT04526691）研究是一項(xiàng)Ib期,、全球性、劑量遞增和擴(kuò)展研究,，旨在評(píng)估兩個(gè)劑量水平Dato-DXd（4mg/kg和6mg/kg）與帕博利珠單抗±鉑類(lèi)化療（順鉑/卡鉑）方案治療初治或經(jīng)治且無(wú)可靶向基因改變（如EGFR,、ALK、ROS1,、NTRK,、BRAF,、RET、MET或其他已知的可靶向基因改變）的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的安全性和療效,?？偣苍u(píng)估6個(gè)隊(duì)列，每個(gè)隊(duì)列約20例患者,，隊(duì)列擴(kuò)展中的患者必須為未經(jīng)治的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC,。主要目標(biāo)是評(píng)估耐受性和安全性。次要目標(biāo)是評(píng)估療效,、藥代動(dòng)力學(xué)和抗藥物抗體,。 人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原-2（TROP-2）是由TACSTD基因家族編碼的一種單次跨膜表面糖蛋白，又被稱(chēng)為腫瘤相關(guān)鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子2（TACSTD2）,、表皮糖蛋白1（EGP-1）,、胃腸腫瘤相關(guān)抗原（GA733-1）、表面標(biāo)志物1（M1S1）,，TROP-2表達(dá)于幾乎所有亞型的肺癌中,，但高表達(dá)于腺癌（64%）和鱗狀細(xì)胞癌（75%）。 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一種靶向TROP-2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）,，此前,，TROPION-PanTumor01（NCT03401385）研究表明，Dato-DXd作為單藥治療復(fù)發(fā)/難治性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者6mg/kg劑量組的ORR為28%,，DoR為10.5個(gè)月,，顯示出令人鼓舞的療效和可控的安全性。此外,，DXd ADC聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床前腫瘤消退效果優(yōu)于任何單藥治療,。 研究結(jié)果：TROPION-Lung02 研究中，雙聯(lián)組【datopotamab deruxtecan+帕博利珠單抗】的患者,，平均接受過(guò)1線(xiàn)的先前治療,，包括鉑類(lèi)化療（60%）和免疫治療（30%）。在三聯(lián)組【datopotamab deruxtecan+帕博利珠單抗+鉑類(lèi)化療】中,，患者之前接受過(guò)鉑類(lèi)化療（35%）和免疫治療（38%）,。在雙聯(lián)組和三聯(lián)組中，使用datopotamab deruxtecan 聯(lián)合治療方案作為一線(xiàn)治療的患者占比分別為 33% 和 63%,。截至 2022 年 5 月 2 日數(shù)據(jù)截止,，分別有 53% 和 77% 的患者繼續(xù)接受雙聯(lián)療法和三聯(lián)療法。1）對(duì)于無(wú)可靶向驅(qū)動(dòng)基因組改變的初治或經(jīng)治的晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者,，治療方案在總?cè)巳褐酗@示出了良好總緩解率 (ORR)，雙聯(lián)療法ORR為37%（中位隨訪(fǎng)時(shí)間為 6.5 個(gè)月),，接受三聯(lián)療法的患者的 ORR 為 41%（中位隨訪(fǎng)時(shí)間為 4.4 個(gè)月）,。在包括一線(xiàn)和二線(xiàn)治療的總?cè)巳褐校p藥和三藥聯(lián)合治療的疾病控制率 (DCR) 為 84%。2）在未接受過(guò)治療的患者中,， ORR分別為62%（接受雙藥治療的 13 名患者中有 8 名）和 50%（接受三藥治療的 20 名患者中有 10 名）,。在接受雙藥治療的患者中觀(guān)察到 8 名患者出現(xiàn)部分緩解 (PR)，在接受三藥治療的患者中觀(guān)察到 10 名患者出現(xiàn) PR（3名待確認(rèn)）,。雙藥治療的 DCR 為 100%,，三藥治療的 DCR 為 90%。來(lái)源公眾號(hào)：阿斯利康中國(guó) 3）安全性：Datopotamab deruxtecan 的聯(lián)合治療方案顯示出了可耐受的安全性,，這支持了正在進(jìn)行的研究評(píng)估,。在雙聯(lián)組和三聯(lián)組中，分別有 40% 和 60% 的患者發(fā)生 了3 級(jí)或以上的治療期間出現(xiàn)的不良事件 (TEAE),。在雙聯(lián)組和三聯(lián)組中最常見(jiàn)的任何級(jí)別的 TEAE 分別是口腔炎（56% 和 29%）,、惡心（41% 和 48%）、食欲下降（28% 和 38%）,、疲勞（25% 和 37%) 和貧血 (16% 和 37%),。在兩個(gè)隊(duì)列中，有4例間質(zhì)性肺?。↖LD）事件被獨(dú)立判定委員會(huì)確定為與藥物相關(guān),；兩例被判定為 1/2 級(jí)事件，兩例被判定為 3 級(jí)事件,。沒(méi)有 4 級(jí)或 5 級(jí) ILD 事件被判定為與藥物相關(guān),。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，有3例潛在的 ILD 事件等待判定,。發(fā)生的 3 例死亡（2 例在雙聯(lián)組中,，1 例在三聯(lián)組中）均未確定為與藥物相關(guān)。因不良事件而中斷治療的患者數(shù)量低于22%,，13% 的患者發(fā)生了 datopotamab deruxtecan 劑量中斷,。小 結(jié)：Dato-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗±鉑類(lèi)在未經(jīng)治復(fù)發(fā)/難治性NSCLC患者中，表現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤活性和可耐受的安全性特征,。據(jù)了解,，這是首次公開(kāi)報(bào)道的TROP-2 ADC聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑和鉑類(lèi)藥物治療NSCLC的臨床經(jīng)驗(yàn)。作為一款新型TROP-2導(dǎo)向的ADC藥物,，Dato-DXd的研究數(shù)據(jù)讓大家看到了這種藥物的潛力,，期待后續(xù)能有更好的臨床試驗(yàn)結(jié)果。NADIM II（NCT03838159）是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽,、隨機(jī),、雙臂,、II期多中心臨床研究（NADIM試驗(yàn)的后續(xù)研究）?？汕谐?/span>IIIA-B期NSCLC,、ECOG PS 0-1 且EGFR/ALK陰性患者隨機(jī)分配接受“化療±免疫”新輔助治療，序貫手術(shù)治療,。經(jīng)病理學(xué)評(píng)估證實(shí)為 R0 切除的患者在術(shù)后第3-8 周內(nèi)開(kāi)始給予輔助納武利尤單抗治療（480 mg Q4W）,，并持續(xù) 6個(gè)月。主要終點(diǎn)為pCR,。次要終點(diǎn)包括PFS,、OS和生物標(biāo)志物分析。今年ASCO大會(huì)上,，NADIM II研究首次公布結(jié)果,，與化療相比，新輔助納武利尤單抗+化療明顯改善可切除IIIA-B期NSCLC患者主要終點(diǎn)（pCR率,，36.8% vs 6.9%,，RR=7.88）。本次會(huì)議研究者公布了PFS和OS結(jié)果,。
研究結(jié)果：中位隨訪(fǎng)時(shí)間為26.1個(gè)月,。2021年3月數(shù)據(jù)截止時(shí)，免疫聯(lián)合組,、化療組患者的24個(gè)月PFS率分別為66.6% vs 42.3%,，中位PFS分別為 未達(dá)到 vs 18.3個(gè)月（HR=0.48; 95%CI：0.25-0.91; P=0.025）。免疫聯(lián)合組,、化療組患者的24個(gè)月OS率分別為84.7% vs 63.4%,，兩組均未達(dá)到中位OS（HR=0.40; 95%CI: 0.17-0.93; P=0.034）。另外,，PFS和OS數(shù)據(jù)顯示,，出現(xiàn)pCR緩解的患者均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。免疫聯(lián)合組,、化療組患者接受確定性手術(shù)的比例是93.0% vs 69.0%（OR=5.96, 95%CI: 1.65-21.56,，P=0.00807）；手術(shù)降期率分別為69.8% vs 40.0%（OR=3.47, 95%CI: 1.19-10.1,，P=0.04）,。研究結(jié)果證實(shí)，免疫聯(lián)合化療可為可切除 IIIA-B 期 NSCLC 患者帶來(lái)生存獲益,。在PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性和達(dá)到 pCR的患者中,，生存獲益尤其明顯。NADIM ll研究是首個(gè)新輔助免疫聯(lián)合治療在可切除IIIA~B期NSCLC患者中顯示出OS改善的臨床試驗(yàn),。IMpower010研究：是一項(xiàng)多中心,、開(kāi)放標(biāo)簽,、III期隨機(jī)對(duì)照研究,，研究在22個(gè)國(guó)家和地區(qū)的227個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行。共有1280名IB期（腫瘤≥4 cm）至IIIA期NSCLC患者在完全切除后入組,，通過(guò)區(qū)組隨機(jī)化的方法（4 個(gè)區(qū)組大?。⒔邮茌o助鉑類(lèi)化療（1到4個(gè)周期）后的患者隨機(jī)分配（1:1）接受輔助阿替利珠單抗（每 21 天 1200 mg；16 個(gè)周期或 1 年）或最佳支持治療（觀(guān)察和定期監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)）,。 研究主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的DFS,，次要終點(diǎn)為總生存（OS），進(jìn)行分層分析：首先分析PD-L1 TC≥1%（SP263）的II-IIIA期NSCLC患者亞組,，然后評(píng)估所有隨機(jī)II-IIIA患者的DFS,，然后在分析所有意向治療（ITT）人群(IB-IIIA患者)的DFS和最終OS。療效評(píng)估是基于隨機(jī)的患者,。安全性在可評(píng)估人群中（接受≥1劑阿替利珠單抗或BSC組接受≥1次基線(xiàn)后安全性評(píng)估的患者）進(jìn)行,。 之前第一次DFS期中分析（中位隨訪(fǎng)32.2個(gè)月后），與最佳支持治療相比,，阿替利珠單抗顯著延長(zhǎng)了無(wú)病生存,。PD-L1表達(dá)≥1%的II-IIIA期患者：疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（分層HR 0.66），3年無(wú)病生存率更高（60% vs 48%）,。所有II-IIIA期患者：疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%（分層HR 0.79）,，3年無(wú)病生存率更高（56% vs 49%）。本次會(huì)議公布了第一個(gè)預(yù)先指定的OS期中分析和安全性分析,，中位隨訪(fǎng)期為45.3個(gè)月,，數(shù)據(jù)截止日期為2022年4月18日。 研究設(shè)計(jì)&統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究結(jié)果：OS期中分析顯示,，1）在PD-L1≥1%的II~IIIA期人群中,，阿替利珠單抗組和BSC組的中位OS均未達(dá)到（HR：0.71，0.49-1.03）,，36個(gè)月,、60個(gè)月的OS率分別為82.1% vs 78.9%，76.8% vs 67.5%,。2）在所有隨機(jī)化人群中（II~IIIA期）,，阿替利珠單抗組和BSC組的中位OS均未達(dá)到（HR：0.95，0.74-1.24）,。3）在所有意向治療（ITT）人群(IB-IIIA患者)中,，阿替利珠單抗組和BSC組的中位OS均未達(dá)到（HR：0.995，0.78-1.28,，P=0.9661）,。 4）此外,，在PD-L1≥50%（II~IIIA期，排除EGFR/ALK+）人群中,，阿替利珠單抗組和BSC組的中位OS均未達(dá)到（HR：0.42,，0.23-0.78），36個(gè)月,、60個(gè)月的OS率分別為89.1% vs 77.5%,，84.8% vs 67.5%。與2021年1月21日時(shí)的評(píng)估結(jié)果相似,，阿替利珠單抗組治療相關(guān)AE的發(fā)生率為67.9%,，治療相關(guān)3~4級(jí)AE的發(fā)生率為10.7%，治療相關(guān)5級(jí)AE的發(fā)生率為0.8%,。小 結(jié)：在第一次預(yù)先指定的OS期中分析中,，在PD-L1≥1%的II~IIIA期患者中，阿替利珠單抗組可以看到OS的獲益趨勢(shì),。但是在所有隨機(jī)化人群和ITT人群中,，沒(méi)有顯示出OS的獲益趨勢(shì)。安全性數(shù)據(jù)與之前相似,，沒(méi)有出現(xiàn)新的安全性信號(hào),。期待IMpower010研究的最終DFS分析以及后續(xù)的OS分析。GEMSTONE-301研究：這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對(duì)照,、III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了舒格利單抗或安慰劑作為鞏固治療在含鉑方案同步或序貫放化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期,、不可切除,、III 期 NSCLC 患者中的療效。在中國(guó)50家醫(yī)院或?qū)W術(shù)研究中心進(jìn)行,。符合條件的患者被隨機(jī)分配（2:1）至舒格利單抗組或安慰劑組,。患者每3周接受一次舒格利單抗1200 mg 或匹配的安慰劑作為鞏固治療,，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 24 個(gè)月,。分層因素為ECOG PS評(píng)分、既往放化療史和總放療劑量,。 在中期分析的數(shù)據(jù)截止時(shí),，舒格利單抗組和安慰劑組分別有123例（48%）和74例（59%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。舒格利單抗組和安慰劑組的PFS分別為9.0個(gè)月 vs 5.8個(gè)月（分層風(fēng)險(xiǎn)比 [HR] 0.64, 95%CI 0.48 –0.85；p=0·0026 ),。兩組的12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為 45·4%和25·6%,。在大多數(shù)亞組中，舒格利單抗相比于安慰劑相比均可見(jiàn)PFS獲益,。在數(shù)據(jù)截止時(shí),，OS數(shù)據(jù)仍不成熟。
研究結(jié)果：本次WCLC會(huì)議報(bào)告了最終PFS分析的數(shù)據(jù),，至數(shù)據(jù)截止日期（2022年3月1日）,，1）舒格利單抗組和安慰劑組的中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為27.1個(gè)月和23.5個(gè)月,，中位PFS分別為10.5 vs 6.2個(gè)月（HR：0.65,，P=0.0012）；其中接受序貫放化療的患者,，分別為8.1 vs 4.1個(gè)月（HR：0.57）,；接受同步放化療的患者，分別為15.7 vs 8.3個(gè)月（HR：0.71）,。2）在數(shù)據(jù)截止時(shí),，OS數(shù)據(jù)仍不成熟。初步數(shù)據(jù)顯示,，舒格利單抗組和安慰劑組的中位OS分別為NR vs 25.9個(gè)月（HR：0.69）,。其中接受序貫放化療的患者，分別為：未達(dá)到 vs 24.1個(gè)月（HR=0.60）,；接受同步放化療的患者,，分別為：未達(dá)到 vs 32.4個(gè)月（HR=0.75）。3）舒格利單抗組和安慰劑組的ORR分別為24.5% vs 25.2%,，DoR分別為24.1 vs 6.9個(gè)月,。 安全性：舒格利單抗組和安慰劑組的治療相關(guān)治療期不良事件（Treatment Emergent Adverse Event,，TEAE）發(fā)生率分別為78.4%和64.3%,，治療相關(guān)3~5級(jí)TEAE發(fā)生率分別為11.4%和5.6%，因TEAE導(dǎo)致死亡分別有12例（4.7%）和3例（2.4%）,。在無(wú)EGFR/ALK突變的晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中,，與單獨(dú)化療相比，帕博利珠單抗作為單一療法和聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了OS和PFS,。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,，完成35個(gè)周期（約2年）帕博利珠單抗治療后疾病進(jìn)展的患者可以接受帕博利珠單抗作為第二個(gè)療程。本次會(huì)議對(duì)開(kāi)始第二療程帕博利珠單抗單藥治療的患者進(jìn)行了探索性匯總分析報(bào)告,。 研究方法：該分析匯總了 KEYNOTE-024,、KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-598 研究中接受帕博利珠單抗單藥治療（隊(duì)列 1）以及 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 研究中接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療（隊(duì)列 2）治療的晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者。該分析中納入的患者在完成 35 個(gè)周期的帕博利珠單抗（±化療）后獲得疾病穩(wěn)定（SD）或更好緩解,，或者因疾病完全緩解（CR）在35個(gè)周期前停止帕博利珠單抗治療,，在疾病進(jìn)展（PD）后接受第二療程的帕博利珠單抗治療（最多 17 個(gè)周期）,。在意向治療（ITT）人群中分析療效，在治療人群中分析安全性,。 在隊(duì)列1共148 例完成 35 個(gè)周期帕博利珠單抗治療并出現(xiàn)PD的患者中,，58 例患者接受了第二療程帕博利珠單抗治療并被納入本次分析。隊(duì)列 2 納入了16例（16/55）完成35 個(gè)周期帕博利珠單抗治療的患者（作為帕博利珠單抗聯(lián)合化療的一部分）,，療效評(píng)估為PD,，并接受了第二療程的帕博利珠單抗治療。隊(duì)列 1 中有18/58 例患者 (31%) 為鱗癌,，隊(duì)列 2 中有7/16 (44%)例,；隊(duì)列 1有 47/58 (81%) 例患者PD-L1 TPS ≥50%，隊(duì)列 2 中有7/16 (44%) 例,。 研究結(jié)果：從停止第一療程帕博利珠單抗到開(kāi)始第二療程的中位時(shí)間在隊(duì)列 1 中為 11.7 個(gè)月(范圍3.8-35.6) ,，在隊(duì)列 2 中為 6.3 個(gè)月(范圍0.9-18.2) 。在隊(duì)列 1 中第二療程的中位持續(xù)治療時(shí)間為 8.3 個(gè)月,，隊(duì)列 2 中為 7.6 個(gè)月,，估計(jì)分別有 62% 和 59% 的患者在 6 個(gè)月時(shí)繼續(xù)第二個(gè)療程。在第二療程帕博利珠單抗治療期間,，研究者評(píng)估的ORR在隊(duì)列 1 中為 19%,，在隊(duì)列 2 中為 6%。隊(duì)列 1 中有 14 例患者 (24%) ,、隊(duì)列 2 中有4 例患者 (25%) 在第二個(gè)療程期間或之后出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件（TRAE）,，其中3-4 級(jí)TRAE隊(duì)列1有 3 例 (5%) ，隊(duì)列2有 1 例 (6%) ,；未出現(xiàn)5級(jí)TRAE,。
小結(jié)：在完成第一療程帕博利珠單抗±化療后出現(xiàn) PD 的晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中第二療程應(yīng)用帕博利珠單抗單藥治療是可行的，顯示出抗腫瘤活性以及具有臨床意義的獲益,，以及可控的安全性,。DLL3在大多數(shù)SCLC中過(guò)表達(dá)，Tarlatamab（AMG 757）是一種半衰期延長(zhǎng)的雙特異性T細(xì)胞銜接器（HLE BiTE?）,，可與DLL3和CD3結(jié)合,，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤溶解。Tarlatamab治療SCLC（NCT03319940）的中期I期劑量探索研究顯示出初步的療效證據(jù),，且具有可接受的安全性,。研究人員首次報(bào)告了聯(lián)合劑量探索和擴(kuò)展隊(duì)列的安全性、緩解率和生存數(shù)據(jù),。DeLLphi-300研究是Tarlatamab的首次人體試驗(yàn),，劑量探索范圍為0.003-100.0 mg。主要終點(diǎn)是安全性和耐受性以及確定最大耐受劑量（MTD）和II期臨床試驗(yàn)推薦劑量（RP2D），次要終點(diǎn)是PK參數(shù)和初步抗腫瘤活性,。研究者基于改良RECIST v1.1評(píng)估藥物的抗腫瘤活性,。 研究結(jié)果：研究納入106例患者，接受過(guò)≥1線(xiàn)含鉑化療后疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā),，在劑量探索和擴(kuò)展隊(duì)列中接受了≥1劑Tarlatamab,，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為8.5個(gè)月。在中位前期治療數(shù)為2的經(jīng)治SCLC患者中,，tarlatamab達(dá)到23%的確認(rèn)ORR,，和52%的疾病控制率。37%的患者腫瘤縮小超過(guò)30%,，中位緩解持續(xù)時(shí)間為13.0個(gè)月,，中位總生存期為13.2個(gè)月。安全性 安全性方面,，92%患者發(fā)生任何級(jí)別的治療相關(guān)AEs（TRAEs）,，其中≥3級(jí)為31%。1例患者（1.0%）發(fā)生與治療相關(guān)的3級(jí)CRS,，7例患者（6.9%）發(fā)生治療相關(guān)3級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)事件。3例患者（2.9%）因 TRAE（CRS,、腦病和肺炎）而停用 tarlatamab,。 小結(jié)：Tarlatamab具有預(yù)期的和可控的安全性，并在接受重度預(yù)處理確認(rèn)緩解的SCLC人群中具有良好的應(yīng)答持久性,，表現(xiàn)出值得期待的療效,。PFS/OS與目前可用于復(fù)發(fā)性SCLC的其他療法相比表現(xiàn)良好?；谶@些結(jié)果,，Tarlatamab 2L+治療SCLC的II期研究DeLLphi-301（NCT05060016）正在進(jìn)行。
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