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本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》 2022年12月 第38卷 第12期 作者姓名：李莉艷，王志堅 通訊作者：王志堅 作者單位：南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科 基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（81971415） 地中海貧血（thalassemia,，簡稱地貧）是最常見的單基因遺傳病之一，是由珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致的1種或多種珠蛋白肽鏈合成障礙引起的遺傳性溶血性貧血病,。根據(jù)珠蛋白基因缺陷累及珠蛋白鏈的類型,，地貧可分為α、β,、γ,、δ、δβ等類別，其中最常見的是α和β地貧［1-2］,。地貧已成為我國長江以南各省發(fā)病率最高,、影響最大的單基因遺傳病之一［3-4］?！吨袊刂泻Ｘ氀乐嗡{(lán)皮書（2015）》的數(shù)據(jù)顯示,，目前我國地貧基因攜帶者約3000萬，影響1億人口［5］,。 隨著針對地貧患者貧血及相關(guān)并發(fā)癥治療手段的提高,，患者成年期的生存率及生活質(zhì)量顯著提升，具有生育要求的成年地貧患者增多,。與正常妊娠相比,，地貧基因攜帶者和地貧患者妊娠期間發(fā)生產(chǎn)科合并癥與并發(fā)癥的風(fēng)險增加［6-7］。因此,，針對地貧孕婦的孕前或孕早期篩查,、確診，孕期貧血及相關(guān)并發(fā)癥的管理和干預(yù),，具有重要的優(yōu)生學(xué)意義,。 1.1 α地貧 α地貧是由α珠蛋白肽鏈合成障礙所致，α珠蛋白基因定位于16號染色體短臂端粒末端13區(qū)3帶（16P13.3）［8-10］,；1條16號染色體具有2個α珠蛋白基因（α2和α1基因）,，正常人具有4個α珠蛋白基因，表示為（αα/αα）,。α珠蛋白基因缺陷表型可分為3類：（1）α+：缺失1個α基因,，表示為（-α/）。（2）α0：缺失2個α基因,，表示為（--/）,。（3）非缺失型突變：包括錯義及RNA剪接突變等，發(fā)生在α2較為多見,，貧血表現(xiàn)類似α0,，表示為（αTα/）；發(fā)生在α1貧血時表現(xiàn)類似α+,，表示為（ααT/）,。 臨床上根據(jù)表型差異將α地貧分為4型：靜止型（-α/）、輕型（--/）,、中間型（-α/--,、αTα/--或ααT/--）和重型（--/--）［11］。（1）α地貧基因攜帶者：靜止型和輕型α地貧合稱為α地貧基因攜帶者,，多數(shù)無貧血相關(guān)臨床表現(xiàn),，實驗室檢查正?；騼H有輕微紅細(xì)胞參數(shù)改變。（2）中間型α地貧：又稱血紅蛋白H（HbH）病,，臨床表型差異較大且病情嚴(yán)重程度與發(fā)病時間成正相關(guān),。3個α基因缺失型（-α/--）患者癥狀較輕，可無明顯表現(xiàn),；非缺失型（αTα/--）患者癥狀較重，2歲后可逐漸出現(xiàn)嚴(yán)重程度不等的貧血,、肝脾腫大及黃疸等中度溶血癥狀,，部分個體可出現(xiàn)骨骼變形導(dǎo)致的特殊地貧面容，絕大多數(shù)時候無需依賴輸血治療［12］,。（3）重型α地貧：又稱Hb Bart's水腫胎,，為致死性疾病。除極少數(shù)經(jīng)宮內(nèi)或分娩后立即輸血治療的患兒可勉強(qiáng)存活5年外,，絕大多數(shù)患兒胎兒期死亡,。妊娠期間母體常并發(fā)表現(xiàn)為類似子癇前期癥狀的鏡像綜合征［13］。 1.2 β地貧 β地貧是由于β珠蛋白基因突變導(dǎo)致β珠蛋白肽鏈合成不足或缺如引起,，β珠蛋白基因定位于11號染色體短臂1區(qū)2帶（11P1.2）［14］,；1條11號染色體上具有1個β珠蛋白基因，正常人具有2個β珠蛋白基因,，表示為（βN/βN）,。β珠蛋白基因缺陷表型可分為2類：（1）β+：β珠蛋白肽鏈合成減少。（2）β0：β珠蛋白肽鏈缺失,。 臨床上根據(jù)表型將β地貧分為3型：輕型,、中間型和重型［15］。（1）輕型β地貧：β珠蛋白基因突變攜帶者（β+/0/βN）,，無或僅有輕度貧血臨床表現(xiàn),，呈現(xiàn)典型小細(xì)胞低色素性貧血改變，血紅蛋白電泳顯示血紅蛋白A2（HbA2）＞3.5%,。（2）中間型β地貧：基因型復(fù)雜,，包括β+地貧純合子（β+/β+）、雙重雜合子（β+/β0）,、合并α地貧的β0地貧純合子（β0/β0）以及呈顯性遺傳的顯性β突變雜合子,、合并α三聯(lián)體或四聯(lián)體的β珠蛋白基因突變攜帶者（β+/0/βN）等；患者發(fā)病年齡＞2歲,，逐漸出現(xiàn)嚴(yán)重程度不等的中度貧血并伴有脾大,、黃疸等血管外溶血癥狀，實驗室檢查可見血紅蛋白F（HbF）升高,；部分患者無需依靠定期輸血治療,，可存活至成年,。（3）重型β地貧：β0/+地貧純合子（β0/β0、β+/β+）及雙重雜合子（β+/β0）均可表現(xiàn)為重型β地貧,，除遲發(fā)性重型β地貧發(fā)病年齡＞2歲外,，其他重型β地貧患者生后6個月開始出現(xiàn)進(jìn)行性加重性貧血，若不采用定期輸血和去鐵以及一系列針對并發(fā)癥的積極治療,，一般無法存活至成年,。 2.1 篩查 地貧基因攜帶者有或無輕度貧血臨床表現(xiàn)，但實驗室檢查多有小細(xì)胞低色素表型,。因此,，血常規(guī)可以篩查出紅細(xì)胞平均體積（MCV）＜82fl或紅細(xì)胞平均血紅蛋白（MCH）＜27pg的疑似地貧基因攜帶者［7］。同時進(jìn)行血紅蛋白電泳分析測定血紅蛋白含量,，結(jié)果可以提示地貧類型,，若HbA2＜2.5%且鐵代謝指標(biāo)正常，基本排除缺鐵性貧血,，可以考慮為α地貧基因攜帶者,；若HbA2＞3.5%，則考慮為β地貧基因攜帶者,。因此,，婚前、孕前或孕早期應(yīng)及時建議（尤其來自高危地區(qū)者）孕婦及其配偶,，盡早通過血常規(guī)進(jìn)行地貧初篩,，并輔以血紅蛋白電泳HbA2檢測以進(jìn)行地貧分型。 需要注意,，靜止型α地貧和αβ復(fù)合型地貧基因攜帶者常無貧血臨床表現(xiàn),，也無小細(xì)胞低色素性改變。因此,，當(dāng)夫婦雙方其中一方已確診為地貧基因攜帶者,，尤其配偶來自高風(fēng)險地區(qū)時，建議另一方直接行地貧基因診斷,，以避免漏診,。 2.2 診斷 基因診斷是確診地貧基因攜帶者最為有效的手段。地貧篩查陽性時,，應(yīng)進(jìn)一步行基因檢測以明確診斷,。為避免漏診，建議有條件者（尤其血紅蛋白電泳HbA2升高者）同時行α+β地貧基因檢測,。僅為MCV＜82fl和（或）MCH＜27pg的高風(fēng)險地區(qū)孕婦也建議進(jìn)行地貧基因檢測,，并同時檢測血清鐵蛋白以排除缺鐵性貧血所導(dǎo)致的小細(xì)胞低色素性改變。 目前臨床上常用的地貧基因診斷方法主要關(guān)注常見的α地貧3種缺失型突變和3種點突變以及β地貧的19種點突變,。當(dāng)基因檢測結(jié)果無法與臨床表型吻合時,，要警惕存在罕見地貧基因攜帶,。近年來，短片段第二代測序（next-generation sequencing,，NGS）和長片段第三代測序（third-generation sequencing,，TGS）也開始應(yīng)用于單基因病檢測［16-19］?；贜GS的地貧檢測范圍相對于傳統(tǒng)的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)有所提高,，特別是點突變可提高至幾百種［20-21］。三代測序技術(shù)無PCR擴(kuò)增所帶來的GC偏好,，在大片段缺失,、結(jié)構(gòu)變異、罕見突變等方面具有很大的診斷優(yōu)勢,，逐漸成為近年來罕見地貧基因檢測的選擇［22］。 3.1 產(chǎn)前診斷對象 高風(fēng)險家庭主要指夫婦雙方均為同型地貧基因攜帶者或αβ復(fù)合型地貧基因攜帶者的家庭,，妊娠后應(yīng)盡早進(jìn)行遺傳咨詢,、評估子代風(fēng)險及獲取產(chǎn)前診斷建議：雙方均為α0攜帶者（--/αα）時，子代有1/4概率為Hb Bart's水腫胎,；一方為α0攜帶者（--/αα）,，一方為靜止型或非缺失型攜帶者（-α/αα或αTα/αα）時，子代有1/4概率為HbH病患兒,，且由于HbH病患兒臨床表型異質(zhì)性大,，咨詢時應(yīng)視不同家庭的情況差異而有所不同?？筛鶕?jù)基因型和既往先證者病情推測子代的預(yù)后,，如臨床表現(xiàn)較輕應(yīng)做好充分知情告知；如臨床表現(xiàn)為中重度貧血,，在征求夫妻雙方同意的基礎(chǔ)上可考慮行產(chǎn)前診斷［23］,。產(chǎn)前診斷結(jié)果為HbH病患兒時，應(yīng)告知部分HbH病患兒在特殊情況下可能需要輸血治療［12］,，甚至定期輸血或脾切除治療［23］,，是否繼續(xù)妊娠由孕婦及其家屬自行決定。雙方同為β地貧基因攜帶者（β0/βN,、β+/βN）,，子代有1/4概率為重型β地貧（β0/β0、β+/β+）,。針對子代有中重型地貧患兒風(fēng)險的家庭,，可通過產(chǎn)前診斷進(jìn)行優(yōu)生指導(dǎo)。 3.2 產(chǎn)前診斷方法 重型α地貧胎兒妊娠中晚期在宮內(nèi)可出現(xiàn)全身水腫,、肝脾腫大等,，因此超聲軟指標(biāo)在篩查Hb Bart's水腫胎方面有一定的臨床價值［24-25］,。無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（noninvasive prenatal detection test，NIPT）可用于預(yù)測Hb Bart's水腫胎［26-27］,，但由于孕婦外周血中胎兒細(xì)胞數(shù)量稀少,、分離難度大及操作復(fù)雜等原因，NIPT現(xiàn)階段在臨床應(yīng)用較少,。目前臨床上仍通過絨毛活檢,、羊膜腔穿刺術(shù)及臍帶血穿刺術(shù)等有創(chuàng)操作獲取胎兒標(biāo)本，進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷,，進(jìn)而作為確診胎兒地貧的金標(biāo)準(zhǔn)［27］,。 作為輔助生殖技術(shù)與遺傳學(xué)診斷技術(shù)相結(jié)合而形成的胚胎植入前遺傳學(xué)診斷，增加了高危家庭生育健康胎兒的概率,，為很多夫婦所接受,。但為確保植入前診斷的準(zhǔn)確性，仍建議孕后行有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷進(jìn)一步明確診斷,。 4.1 孕前評估 除指導(dǎo)地貧篩查陽性夫婦進(jìn)行基因診斷確診外,，要重點針對已確診為地貧基因攜帶者或地貧患者的夫婦進(jìn)行管理，包括孕期咨詢,、遺傳咨詢,、產(chǎn)前診斷時機(jī)咨詢等，以減少孕期并發(fā)癥,，降低重型地貧患兒出生風(fēng)險,。 與正常妊娠相比，地貧基因攜帶者和地貧患者妊娠期間發(fā)生產(chǎn)科合并癥與并發(fā)癥的風(fēng)險增加,，因此妊娠前應(yīng)當(dāng)對母體進(jìn)行系統(tǒng)全面評估,，判斷是否需要進(jìn)行治療［23］。 地貧主要表現(xiàn)為嚴(yán)重程度不同的血管外溶血性貧血及相關(guān)并發(fā)癥,。對于攜帶者而言,，雖然體內(nèi)鐵利用率降低，但相應(yīng)的消化道攝鐵增加可維持由于血管外溶血破壞掉的紅細(xì)胞再造,，因此在孕前及孕早期一般無需進(jìn)行補(bǔ)鐵治療,，僅需補(bǔ)充適量葉酸［7］。 中間型及中重型地貧患者因長期中重度貧血以及既往多次輸血及接受脾切除等治療,，可能存在貧血性心功能不全,、鐵超載以及血液高凝等情況。因此建議：（1）孕前完善超聲心動圖及24h動態(tài)心電圖監(jiān)測評估是否存在心功能不全,，滿足左心室射血分?jǐn)?shù)＞65%,、縮短分?jǐn)?shù)＞30%的患者方可考慮妊娠［23］。研究表明,，貧血患者在提高Hb水平至＞70g/L時心功能不全癥狀可得到明顯改善,，且Hb＞70g/L是防治貧血性心臟病心力衰竭發(fā)作的根本方法［28］,，故必要時應(yīng)考慮少量（150~200mL）多次輸入全血或濃縮紅細(xì)胞懸液［28］；若存在由于鐵超載導(dǎo)致的心肌疾病及心律不齊,，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行規(guī)范去鐵治療,。（2）進(jìn)行鐵代謝相關(guān)生化指標(biāo)檢測，有條件者建議同時進(jìn)行肝臟及心臟磁共振成像（MRI）鐵濃度測定,，了解是否存在鐵超載情況,；對于心臟MRI T2＜20ms、肝臟MRI測定肝鐵含量≥7mg/g（干重）的患者,，在妊娠前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行規(guī)范去鐵治療［23］,。（3）由于血液內(nèi)異常紅細(xì)胞增加，地貧患者較普通孕婦妊娠期高凝狀態(tài)和易栓傾向更為嚴(yán)重,，因此根據(jù)凝血相關(guān)指標(biāo)以及既往是否曾接受脾切除術(shù),，評估患者是否需要進(jìn)行抗凝治療也至關(guān)重要，同時應(yīng)當(dāng)使用超聲等影像學(xué)檢查手段以排查是否存在深靜脈血栓［23］,。 由于血紅蛋白鏈合成異?？蓪?dǎo)致紅細(xì)胞破壞增加，地貧患者體內(nèi)膽紅素含量升高,，膽石癥發(fā)病率較正常人高，妊娠期間存在誘發(fā)膽囊炎及膽源性胰腺炎可能,，應(yīng)考慮行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)［7］,。同時中間型及重型患者的輸血治療可能導(dǎo)致鐵超載及輸血相關(guān)性病毒性肝炎，兩者均可導(dǎo)致肝硬化,，因此地貧患者妊娠前應(yīng)完善肝功能相關(guān)生化檢查及肝,、膽、脾,、胰超聲檢查［23］,。地貧基因攜帶者及地貧患者應(yīng)當(dāng)在孕前進(jìn)行輸血相關(guān)性病毒性肝炎、人類免疫缺陷病毒（HIV）以及TORCH感染篩查,。對于脾切除術(shù)后感染風(fēng)險較高的患者,，在條件允許的情況下建議接種流感及肺炎疫苗［23］。 地貧患者由于自身免疫及鐵超載等因素,，患內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)疾病如糖尿病,、甲狀腺功能減退癥及甲狀旁腺功能減退癥等的風(fēng)險上升。由于糖化血紅蛋白的合成與血紅蛋白的α,、β鏈相關(guān),，而地貧患者血紅蛋白合成異常，同時輸血治療會稀釋患者體內(nèi)糖化血紅蛋白濃度,，所以糖化血紅蛋白并不能真實反映患者的血糖變化,，建議使用血清果糖胺濃度作為地貧患者評估血糖的首選指標(biāo),，并將血清果糖胺濃度保持在300nmol/L以下［29］。同時應(yīng)當(dāng)檢測甲狀腺功能及體內(nèi)鈣磷代謝水平,，必要時使用甲狀腺激素,、鈣劑聯(lián)合維生素D補(bǔ)充治療。 此外,，確診為地貧基因攜帶者時,，配偶應(yīng)及時行地貧篩查和基因診斷，針對有生育重型地貧患兒風(fēng)險的家庭要進(jìn)行遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷的相關(guān)指導(dǎo),，根據(jù)孕婦情況及醫(yī)療單位實際條件,，指導(dǎo)其在適宜的時間行產(chǎn)前診斷，避免出現(xiàn)錯過時間或遺漏高風(fēng)險家庭的情況,。 4.2 孕期管理 輕型地貧基因攜帶者除指導(dǎo)配偶行地貧篩查及基因診斷外,，孕期管理通常與正常孕婦無明顯差別，但紅細(xì)胞破壞增多可能引起與造血有關(guān)的微量元素如葉酸或維生素B12等缺乏,，導(dǎo)致患者合并缺鐵性貧血等營養(yǎng)不良性貧血進(jìn)而貧血相關(guān)臨床表現(xiàn)加重,。因此，建議妊娠期間地貧基因攜帶者適量補(bǔ)充葉酸及維生素B12并定期檢查鐵蛋白水平,，必要時及時補(bǔ)充鐵劑,，防止并發(fā)營養(yǎng)不良性貧血。 中間型及重型地貧孕婦妊娠期間由于血容量增加,，可發(fā)生血液生理性稀釋,，貧血癥狀會進(jìn)一步加重，應(yīng)結(jié)合貧血嚴(yán)重程度綜合評估是否需要少量多次輸血治療,。因此,，此類孕婦建議增加產(chǎn)檢次數(shù)，每月復(fù)查血常規(guī),，若需要輸血治療,，使用交叉配型后輸血可以有效減少嚴(yán)重同型免疫性溶血的發(fā)生［30-31］，輸血治療目標(biāo)應(yīng)使Hb維持在80g/L,。若輸血需要輔以去鐵治療,，應(yīng)在妊娠20周后開始使用小劑量去鐵胺；但與去鐵胺協(xié)同促進(jìn)排鐵的維生素C作為強(qiáng)氧化劑,，存在導(dǎo)致中間型地貧孕婦急性溶血危象的風(fēng)險,，孕期禁用［23］。此外,，所有地貧孕婦均應(yīng)在28孕周時重新評估心功能,，定期復(fù)查并個體化選擇終止妊娠時機(jī)及分娩方式。 對于接受過脾切除術(shù)或者血小板計數(shù)＞600×109/L的地貧孕婦，建議使用低劑量阿司匹林抗凝,。脾切除術(shù)后且血小板計數(shù)＞600×109/L的地貧孕婦在使用低劑量阿司匹林抗凝基礎(chǔ)上,，可應(yīng)加用小分子肝素以預(yù)防血栓形成。同時,，對于使用低分子肝素的孕婦,，條件許可情況下孕中晚期建議開始增加超聲掃描監(jiān)測胎兒生長次數(shù)，盡早干預(yù)可能出現(xiàn)的胎兒生長受限,。同時,，地貧尤其是接受過脾切除術(shù)治療的患者，由于免疫功能降低,，容易發(fā)生感染,，應(yīng)個體化評估患者感染風(fēng)險，對于高風(fēng)險患者酌情使用青霉素預(yù)防性治療,。若中間型地貧患者已發(fā)生感染,，應(yīng)當(dāng)立即停止去鐵治療并經(jīng)驗性使用抗生素，以降低急性溶血危象的風(fēng)險［23］,。 地貧合并糖尿病患者妊娠期間應(yīng)當(dāng)監(jiān)測血清果糖胺濃度,，每月評估血糖水平?？刂蒲撬幬镏惺走x胰島素,，此外口服降糖藥二甲雙胍也可在孕期使用［32］。妊娠狀態(tài)下機(jī)體對甲狀腺激素需求量增加,，因此地貧合并甲狀腺功能減退癥患者妊娠期間應(yīng)定時監(jiān)測甲狀腺功能并給予足量甲狀腺激素替代治療,。妊娠合并甲狀旁腺功能減退癥的孕婦應(yīng)當(dāng)檢測血鈣水平并補(bǔ)充足量鈣劑和維生素D。 適時行產(chǎn)前診斷的孕婦如結(jié)果為重型地貧患兒,，在充分的遺傳咨詢及知情同意前提下，應(yīng)指導(dǎo)孕婦盡快終止妊娠,。 4.3 分娩期管理 地貧不是剖宮產(chǎn)指征,，分娩方式應(yīng)依據(jù)產(chǎn)科指征。對于經(jīng)過多次輸血治療的地貧孕婦,，體內(nèi)可能存在獲得性紅細(xì)胞抗體,，因此在臨產(chǎn)后，除了常規(guī)產(chǎn)程管理外還需盡早交叉配血,。中間型及重型地貧孕婦往往合并不同程度的肝脾腫大,，為防止肝脾破裂，分娩過程中禁止對腹部加壓［27,，33］,。同時，中間型及重型地貧患者對缺血的耐受程度較正常孕婦低，在胎兒娩出后應(yīng)當(dāng)積極處理第三產(chǎn)程,，預(yù)防產(chǎn)后出血,，必要時及時輸血治療［34-36］。 4.4 產(chǎn)后管理 地貧患者可母乳喂養(yǎng),，同時持續(xù)補(bǔ)充鈣劑及維生素D,。由于中間型及重型地貧患者感染及血栓風(fēng)險較高，禁用宮內(nèi)節(jié)育器及含有雌激素的藥物避孕,，推薦單用黃體酮或者屏障避孕［23］,。 新生兒多無需特殊處理。孕期無定期產(chǎn)檢,、夫妻雙方可疑地貧基因攜帶但未行基因診斷和產(chǎn)前診斷者,，可在產(chǎn)后留取新生兒臍血行地貧基因診斷，以期盡早發(fā)現(xiàn)地貧患兒并及時轉(zhuǎn)入新生兒科干預(yù)治療,。 若存在再次妊娠意愿,，夫妻雙方為同型地貧基因攜帶者時，可建議在妊娠前選擇行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷或在自然妊娠后盡早行產(chǎn)前診斷,。 |
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