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引用本文 李靜 高林 李曉妤 李永綱 王福生. 新型冠狀病毒肺炎疫苗的主要特點(diǎn)及接種后可能引發(fā)的肝損傷研究進(jìn)展[J]. 中華肝臟病雜志, 2022, 30(5): 554-558. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220512-00258. 摘要 新型冠狀病毒肺炎的暴發(fā)及其引起的世界性大流行已經(jīng)對全球社會穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)發(fā)展和國家安全等產(chǎn)生了深刻的影響,，并演變成為一場全球性的公共衛(wèi)生方面的重大危機(jī),。快速,、高效的疫苗研發(fā)并投入使用則是防控疫情的有效手段之一?，F(xiàn)對目前新型冠狀病毒肺炎疫苗的主要特點(diǎn)進(jìn)行綜述，同時(shí)重點(diǎn)關(guān)注疫苗接種后引發(fā)肝損傷的臨床特點(diǎn)并對其可能的致病機(jī)制進(jìn)行探討,。 正文 自2019年底新型冠狀病毒肺炎（簡稱“新冠肺炎”）出現(xiàn)以來,，截至2022年5月12日，全球累計(jì)確診感染患者5.16億例,，其中625.8萬例死亡,，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國31個(gè)?。ㄗ灾螀^(qū),、直轄市）和現(xiàn)有確診病例6 944例（其中重癥病例397例），累計(jì)治愈出院病例209 140例,，累計(jì)死亡病例5 205例,，累計(jì)報(bào)告確診病例221 289例。新冠肺炎是近百年來傳播速度最快,、感染范圍最廣,、防控難度最大的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，尤其是病毒變異株的出現(xiàn)給全球疫情防控帶來持續(xù)性挑戰(zhàn),。接種新型冠狀病毒疫苗（簡稱“新冠疫苗”）是目前防控疫情最有效的手段之一,。目前全球已有多種新冠疫苗被批準(zhǔn)使用或上市，疫苗接種引起的不良反應(yīng)也受到普遍關(guān)注?，F(xiàn)對主要新冠疫苗的特點(diǎn)及接種后引起的肝損傷和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述,。 1、 新冠疫苗種類概述 針對新冠病毒感染,，特效抗病毒藥物,、有效的疫苗以及綜合的防控手段是抵御疫情的有效武器，其中對全體人群接種新冠疫苗可以形成群體免疫屏障,、阻斷病毒進(jìn)一步傳播,、減少重癥的發(fā)生以及有效降低病死率，在抗擊疫情過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［1-2］,。最新數(shù)據(jù)顯示,，全球累計(jì)接種包括滅活疫苗、基因重組疫苗及mRNA疫苗等各類型疫苗共計(jì)115.62億次［3］,，超過歷史上任何一種疫苗接種的人口數(shù)量,。正因?yàn)槿绱?，接種疫苗的安全性受到廣泛的關(guān)注，例如前期針對孕期人群的研究結(jié)果已表明接種新冠疫苗安全有效且對新生兒無不利影響［4-6］,，此外,，胎兒還可通過胎盤獲得母體的免疫球蛋白G抗體來抵抗外界的病原，與未接種新冠疫苗的孕產(chǎn)婦相比,，接種后所誕生的嬰兒體內(nèi)具有更持久的保護(hù)性抗體［7］。 目前全球接種的新冠疫苗主要包括滅活疫苗,、腺病毒載體疫苗,、重組蛋白疫苗和核酸疫苗4類。此外還有減毒活疫苗,、合成肽疫苗和類病毒顆粒疫苗等,。值得注意的是，2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）屬RNA病毒,，具有復(fù)制速度快且易變異的特點(diǎn),，常發(fā)生刺突蛋白突變和堿基缺失［8-9］。隨著疫情持續(xù),，新的病毒變異株將繼續(xù)出現(xiàn),，迫切需要研發(fā)新型高效多價(jià)疫苗、泛病毒疫苗等以應(yīng)對病毒株變異帶來的挑戰(zhàn),。以下主要對目前接種最多的4類疫苗進(jìn)行簡介,。（1）病毒滅活疫苗：該疫苗的有效成分是不具備復(fù)制能力的全病毒，其含有病毒的所有結(jié)構(gòu)蛋白,，不僅誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答,，還可誘導(dǎo)有效的細(xì)胞免疫［10］。滅活疫苗通常需多次接種,，首劑接種僅僅是“初始化”免疫系統(tǒng),，接種第2劑或第3劑后才能產(chǎn)生保護(hù)性抗體。此外,，由于產(chǎn)生的抗體滴度隨時(shí)間而下降,，故常需定期加強(qiáng)接種。病毒滅活疫苗在我國最先批準(zhǔn)緊急使用,，也是目前國內(nèi)用于廣泛接種的主要新冠疫苗,。（2）腺病毒載體疫苗：目前已有三代腺病毒載體，其中第一代仍是科研和臨床應(yīng)用最為廣泛的腺病毒載體,，一般常用Ad5型腺病毒,。此類疫苗通常是將表達(dá)2019-nCoV的S蛋白的基因?qū)胨拗髦校瑥亩T導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫［11］,。這類疫苗具有生產(chǎn)成本低,、易于保存和保護(hù)效率較高的優(yōu)點(diǎn)［12］,，但因多數(shù)人成長過程中曾感染過腺病毒，體內(nèi)可能存在中和腺病毒載體的抗體,，從而會降低重組新冠病毒疫苗療效,。另外，有研究結(jié)果顯示接種該類型疫苗可能出現(xiàn)微血栓形成,、凝血功能障礙等不良反應(yīng)［13-14］,。（3）重組蛋白疫苗：該疫苗是將保護(hù)性抗原基因在真核或原核細(xì)胞體系中表達(dá)，將其產(chǎn)生的蛋白抗原純化后制成疫苗,。研發(fā)新冠重組蛋白疫苗選擇的目標(biāo)抗原蛋白主要為病毒刺突蛋白S1亞單位的受體結(jié)合域?，F(xiàn)被批準(zhǔn)使用的兩種新冠重組蛋白疫苗所含抗原蛋白分別為病毒刺突蛋白S1亞單位受體結(jié)合域的二聚體和三聚體。其中,，剛剛報(bào)道的重組新冠病毒蛋白疫苗ZF2001最新臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果表明,，ZF2011的總體保護(hù)率為75.7%，防止重癥的保護(hù)率為87.6%,，防止死亡的保護(hù)率為86.5%［15］,。但仍存在免疫原性較弱、部分抗原表達(dá)量低,、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等問題,。此外，有研究證實(shí)新一代新冠肺炎重組蛋白疫苗針對多種變異毒株具有廣譜保護(hù)效力［16］,。（4）核酸疫苗（DNA疫苗和mRNA疫苗）：該疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗,，其中DNA疫苗是將病毒有效的抗原基因的DNA通過質(zhì)粒導(dǎo)入到人體細(xì)胞中，從而在人體中表達(dá)抗原以激發(fā)免疫應(yīng)答,。DNA疫苗具有穩(wěn)定,、成本低，易于生產(chǎn)和儲存等優(yōu)點(diǎn),，但存在將外源性DNA整合到人自身遺傳物質(zhì)中以及誘發(fā)自身免疫性疾病等風(fēng)險(xiǎn),。 mRNA疫苗通過將人工合成的編碼抗原的mRNA帶入人體細(xì)胞繼而誘導(dǎo)體液免疫及T淋巴細(xì)胞免疫雙重機(jī)制應(yīng)答，由于其利用的是病毒的基因序列而不是病毒本身,，故不存在感染風(fēng)險(xiǎn),。mRNA疫苗還具有免疫原性強(qiáng)、保護(hù)率高等優(yōu)勢［17］,。此外,，其研發(fā)周期短，能夠快速開發(fā)新型候選疫苗應(yīng)對病毒變異,，且不需要佐劑,。mRNA疫苗是繼滅活疫苗、減毒活疫苗,、亞單位疫苗和病毒載體疫苗后的第三代疫苗,。目前已納入世界衛(wèi)生組織（WHO）緊急使用目錄的2種mRNA疫苗分別包括輝瑞/BioNTech聯(lián)合研發(fā)的BNT162b2以及Moderna研發(fā)的mRNA-1273,。其中，BNT162b2疫苗的受試者在完成2劑接種7 d后,，總體疫苗有效保護(hù)率高達(dá)95%,，根據(jù)年齡段劃分，BNT162b2對16～64歲人群的保護(hù)率為95.1%,，對65歲及以上的老年群體保護(hù)率則維持在了94.7%,；mRNA-1273疫苗在18歲以上人群中完成第2劑接種14 d后，疫苗保護(hù)率約為94.1%,，對65歲及以上人群的保護(hù)率為86.4%,。 2、 mRNA疫苗接種相關(guān)肝損傷的臨床特點(diǎn) 與其他疫苗相比,，mRNA疫苗具有明顯的免疫保護(hù)力優(yōu)勢，持續(xù)為機(jī)體免疫系統(tǒng)提呈抗原以持久地激活,、鞏固特異性免疫,，此外，還具有逆轉(zhuǎn)錄風(fēng)險(xiǎn)較小,、更高效以及適用人群覆蓋面廣等優(yōu)點(diǎn),。但由于mRNA疫苗的強(qiáng)抗原性，可能會誘發(fā)人體產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng),、出現(xiàn)局部刺激或過敏,、引起炎癥等不適情況。研究證實(shí),，2019-nCoV感染也與自身免疫相關(guān)疾病有關(guān)［18］,，其中，自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,，AIH）是由自身免疫紊亂介導(dǎo)的進(jìn)行性慢性肝臟炎癥性疾病,，其臨床特征為不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥,、自身抗體陽性,，組織學(xué)特征為以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤為主的界面性肝炎,，嚴(yán)重病例可快速進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭［19］,。有數(shù)據(jù)顯示，BNT162b2和mRNA-1273兩種疫苗可能會引起免疫介導(dǎo)的肝炎［20-28］,，其發(fā)病率為每年3/10萬,。 Bril等［20］對接種BNT162b2疫苗后出現(xiàn)免疫介導(dǎo)性肝損傷的案例進(jìn)行了首次報(bào)道，1例35歲的健康女性在產(chǎn)后3個(gè)月接種疫苗,，首次接種1周后出現(xiàn)全身瘙癢,，隨后出現(xiàn)鞏膜黃染和可觸及的肝臟腫大等臨床表現(xiàn),，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查及肝活組織檢查結(jié)果均符合AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而該患者免疫球蛋白G水平僅輕度升高,，且組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有嗜酸細(xì)胞等,，這些均提示可能同時(shí)存在藥物或其他毒素引起的肝損傷。但Hartl等［29］先前的研究證實(shí),，約10%的AIH患者在發(fā)病時(shí)免疫球蛋白G水平正常,，此外，藥物所致AIH的中位潛伏期較長,，因此該病例診斷為AIH,。Rocco等［21］發(fā)表了類似報(bào)道，該患者是接種第二劑疫苗1周后出現(xiàn)癥狀,，且患有橋本甲狀腺炎和急性腎小球腎炎的基礎(chǔ)疾病,，目前還在接受他汀類藥物治療預(yù)防心血管疾病。隨后,，另一項(xiàng)研究也報(bào)道了接種第二劑疫苗后出現(xiàn)瘙癢,、黃疸等癥狀的病例［26］，盡管該患者的自身抗體均為陰性,，也未出現(xiàn)典型的自身免疫性肝臟組織學(xué)變化,，但依據(jù)疫苗接種后肝臟組織變化及對類固醇治療的良好應(yīng)答情況診斷該患者發(fā)生了免疫介導(dǎo)性的肝損傷，具體發(fā)病機(jī)制還待進(jìn)一步研究,。 接種mRNA-1273疫苗后出現(xiàn)主要由免疫介導(dǎo)的肝損傷已有多起研究報(bào)道［22-25,，27］，見表1,。其中3例在接種第1劑疫苗1周內(nèi)出現(xiàn)黃疸,，1例患者首次接種后5周出現(xiàn)相關(guān)癥狀，僅1例患者在接受第2劑疫苗接種后1周出現(xiàn)癥狀,，這些報(bào)道中的接種者均無肝外自身免疫性疾病,，自身免疫抗體與肝臟病理檢查結(jié)果均符合AIH表現(xiàn)，在接受對癥治療后均好轉(zhuǎn),。  3,、 mRNA疫苗接種相關(guān)肝損傷的發(fā)生機(jī)制 目前，已報(bào)道9例2019-nCoV mRNA疫苗接種相關(guān)的疑似免疫介導(dǎo)的肝炎（輝瑞/BioNTech公司4例,，Moderna公司5例）,，但誘發(fā)的確切機(jī)制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示,，由于mRNA本身的內(nèi)在免疫原性,，易被細(xì)胞識別并激活，從而產(chǎn)生干擾素Ⅰ和其他促炎細(xì)胞因子和趨化因子［30］,，可能觸發(fā)機(jī)體產(chǎn)生AIH,。其他自身免疫疾病的誘發(fā)機(jī)制也可能解釋這一現(xiàn)象,，如：遺傳易感性、接觸與人類肽同源的外來肽（分子模擬）以及疫苗佐劑對免疫系統(tǒng)的刺激［31］,。Moderna疫苗缺乏免疫佐劑,，但接種者出現(xiàn)了抗可溶性肝抗原抗體（SLA），研究結(jié)果顯示2019-nCoV病毒的S蛋白和可溶性肝臟抗原之間并不存在同源性,，這說明氨基酸序列中的線性序列匹配并不是分子模擬的唯一標(biāo)準(zhǔn)［22］,，可能還存在其他不同于SLA的肝臟自身抗原與宿主接種mRNA疫苗后表達(dá)的蛋白序列具有同源性［32］。先前研究表明,，約2%～11%的新冠肺炎患者有肝臟合并癥,，尤其重癥患者中肝損傷更為普遍，然而該現(xiàn)象與感染2019-nCoV的因果關(guān)系仍不清楚［33］,，接種疫苗后是否會加劇機(jī)體已存在的肝損傷也尚待明確,。此外，接種者性別,、自身免疫性疾病以及其他誘發(fā)因素的影響仍有待進(jìn)一步研究,。 近期一項(xiàng)來自德國的臨床研究對疫苗接種相關(guān)肝損傷的可能機(jī)制進(jìn)行了免疫細(xì)胞水平上的探討［28］，該研究首次在mRNA疫苗相關(guān)的肝炎病例中鑒定出可能引發(fā)致病的免疫相關(guān)亞群,。所報(bào)道案例為1例52歲男性患者，除甲狀腺功能減退外無其他病史,，在接種2劑輝瑞mRNA疫苗后出現(xiàn)了急性肝炎的雙峰發(fā)作（2次接種后均發(fā)作）,，研究者動態(tài)檢測了接種后患者出現(xiàn)肝炎的臨床過程，并在2次接種出現(xiàn)肝炎癥狀后對患者進(jìn)行了肝臟組織提取并在接種疫苗加強(qiáng)針后26 d進(jìn)行肝活組織檢查,，同時(shí)采用布地奈德激素治療,。研究結(jié)果顯示，患者外周免疫球蛋白,、肝內(nèi)B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的頻率略有升高,，尤其是肝臟組織中以細(xì)胞毒性CD8 T淋巴細(xì)胞的浸潤為主。此外,，肝組織免疫細(xì)胞分析表明：疫苗引發(fā)的新冠病毒S蛋白特異性反應(yīng)活化的細(xì)胞毒性CD8 T淋巴細(xì)胞是患者肝內(nèi)最為富集的免疫細(xì)胞群,。值得注意的是，這些新冠S蛋白特異性CD8 T淋巴細(xì)胞的外周激活狀態(tài)與肝炎嚴(yán)重程度和引入免疫抑制治療后的臨床病程相關(guān),。綜上所述,，該研究揭示了T淋巴細(xì)胞亞群可能是接種mRNA疫苗后引發(fā)免疫介導(dǎo)的肝炎的關(guān)鍵性免疫細(xì)胞。 4,、 其他疫苗接種相關(guān)肝損傷報(bào)道 其他類型新冠疫苗接種后也有相關(guān)肝損傷的案例報(bào)道,，3例腺病毒接種相關(guān)的免疫介導(dǎo)性肝炎案例研究中，均于接種后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)黃疸等癥狀,，其中伴有基礎(chǔ)肝病史的1例患者發(fā)生死亡［34-35］,。而接種滅活疫苗的兩項(xiàng)安全性研究報(bào)道顯示［36-37］,，接種者均在第2劑接種3 d后出現(xiàn)AIH相關(guān)癥狀，且均無基礎(chǔ)肝病史,。其中1例患者首次接種CoronaVac疫苗后2周出現(xiàn)膽汁淤積等癥狀,，未進(jìn)行處理并于3周后接種第2劑疫苗，2次接種后3 d出現(xiàn)AIH癥狀且伴隨疾病惡性化,，在接受對癥治療后好轉(zhuǎn),。盡管疫苗接種后出現(xiàn)了AIH的癥狀，但相關(guān)致病機(jī)制仍不明確,，除疫苗接種這一可能的誘發(fā)因素外,，還需充分考慮患者自身基因易感性、基礎(chǔ)疾病史等其他因素的影響,。 5,、 討 論 近期我國多個(gè)團(tuán)隊(duì)對滅活疫苗、腺病毒疫苗,、重組蛋白疫苗及mRNA疫苗進(jìn)行了多中心隨機(jī)對照研究,，結(jié)果顯示mRNA疫苗的有效性顯著高于其他疫苗，所以今后mRNA疫苗的應(yīng)用可能會增加,。此外,，目前我國大范圍人群接種了滅活疫苗，就加強(qiáng)針的疫苗選擇,，已有研究表明異源接種更能增強(qiáng)保護(hù)性免疫應(yīng)答［38］,，從這個(gè)角度來講，我國后繼可能也會選擇重組蛋白亞基疫苗或mRNA疫苗作為加強(qiáng)針,。不過目前對mRNA疫苗的安全數(shù)據(jù)僅評估了接種后短期內(nèi)（4～35 d）可能發(fā)生的不良反應(yīng),，是否會對人體產(chǎn)生長期的影響還需進(jìn)行長時(shí)間監(jiān)測、評估,，新冠mRNA疫苗接種與免疫介導(dǎo)性肝炎的致病機(jī)制之間的因果關(guān)系尚需深入研究,。同時(shí)仍需考慮導(dǎo)致肝功能障礙的其他原因或促成因素，結(jié)合規(guī)模更大的前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)并進(jìn)行更系統(tǒng),、深入的免疫學(xué)機(jī)制研究,。 隨著先后出現(xiàn)的新冠病毒Delta和Omicron變異株在全球范圍廣泛流行，全球疫情仍處在高水平流行狀態(tài),。從疫苗結(jié)構(gòu)及發(fā)揮作用的方式上來看,，mRNA疫苗相較于其他類型的疫苗有一定的優(yōu)勢，建議考慮在高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)（聚集性疫情或邊境地區(qū)）進(jìn)行試點(diǎn),。此外各類疫苗（包括多價(jià)疫苗,、泛病毒疫苗等）引起的包括肝損傷在內(nèi)的不良反應(yīng)值得關(guān)注。 參考文獻(xiàn) [1] Liu Q, Qin C, Liu M, et al. 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