隨著國內(nèi)新冠疫情放開以來,，預(yù)防和治療新冠已經(jīng)成為當(dāng)前的重點,，而風(fēng)濕病患者的用藥由于自身免疫性疾病典型的免疫系統(tǒng)整體受損，加上皮質(zhì)類固醇和免疫抑制藥物產(chǎn)生的醫(yī)源性效應(yīng),，且類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的感染新冠的風(fēng)險與普通人群相比要稍高,，風(fēng)濕病藥物治療具有一定的特殊性。

在當(dāng)前的前沿研究中發(fā)現(xiàn),，有一些風(fēng)濕病藥物同時具有抗新冠的治療作用,，本文對于當(dāng)前抗風(fēng)濕藥物作為治療新冠潛在治療方案的藥物進(jìn)行了詳細(xì)匯總總結(jié)。

氯喹和羥氯喹是廣泛使用的抗瘧疾藥物,，具有眾所周知的免疫調(diào)節(jié)特性,，已擴(kuò)展到包括類風(fēng)濕病在內(nèi)的幾種免疫風(fēng)濕性疾病。氯喹產(chǎn)生抗病毒作用的能力自20世紀(jì)60年代末就已為人所知,。該藥物能夠干擾不同病毒(包括SARS冠狀病毒)生長和傳播的幾種機(jī)制已在體外研究中得到證實,，盡管隨后的體內(nèi)實驗存在爭議。

在臨床可接受的濃度下,，氯喹能夠增加病毒/細(xì)胞融合所需的內(nèi)體pH值,，抑制toll樣受體活性，并干擾細(xì)胞受體ACE2的終末期糖基化,。所有這些功能都可能對病毒受體結(jié)合產(chǎn)生負(fù)面影響,，導(dǎo)致藥物對SARS冠狀病毒感染的進(jìn)入階段和進(jìn)入后階段都有潛在影響,。因此，氯喹最近被納入了中國目前正在進(jìn)行的至少10項隨機(jī)對照試驗,，在各種方案下與上述抗病毒藥物聯(lián)合治療COVID-19,。來自100多名患者的中期結(jié)果表明，氯喹在改善肺部影像學(xué)表現(xiàn),、抑制肺炎加重,、促進(jìn)病毒轉(zhuǎn)陰和縮短不同嚴(yán)重程度的疾病病程方面優(yōu)于對照治療。最近,，在基于藥代動力學(xué)模型(PBPK)的體外研究中,，羥氯喹被證明比氯喹更有效3倍。口服負(fù)荷劑量為400 mg,，每天兩次,，然后維持劑量為200 mg，每天兩次,，持續(xù)4天,，似乎是治療SARS-CoV-2感染的最佳選擇。

如前所述,，在大多數(shù)嚴(yán)重的COVID-19感染病例中發(fā)生的ARDS主要是由與病毒復(fù)制和肺損傷相關(guān)的促炎介質(zhì)(CRS)的大量釋放引起的,，導(dǎo)致多器官功能衰竭。此外,，據(jù)報道,，這些細(xì)胞因子的高水平與淋巴細(xì)胞的絕對數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，存活的T細(xì)胞功能衰竭,。由于針對病毒感染的有效免疫反應(yīng)取決于細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活,，CRS可能與病毒清除減少有關(guān)，從而導(dǎo)致COVID-19惡化,。IL-6和IL-1在這種高炎癥性疾病中起著關(guān)鍵作用,，這表明它們的阻滯劑可能能夠用作SARS-CoV2相關(guān)間質(zhì)性肺炎的治療方案。來自IL-1阻斷劑(Anakinra)在膿毒癥中的3期隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)顯示,，過度炎癥患者的生存顯著改善,，并且沒有增加不良事件。一項針對21例重癥COVID-19患者的回顧性研究表明,，托珠單抗可改善大多數(shù)患者的CT影像學(xué)和氧飽和度,，并使CRP水平和淋巴細(xì)胞計數(shù)正常化,。托珠單抗的多中心隨機(jī)對照試驗已在中國獲批,，目前正在COVID-19肺炎和IL-6水平升高的患者中進(jìn)行(ChiCTR2000029765)，意大利監(jiān)管藥物管理局(AIFA)已批準(zhǔn)一項II期研究,，將納入330例肺炎和早期呼吸衰竭患者,，主要結(jié)果為1個月死亡率降低,。此外，生產(chǎn)第二種已上市的IL-6抑制劑sarilumab的公司最近宣布有意進(jìn)行一項類似設(shè)計的研究,。

確定COVID-19感染期間CRS的獨特定義對于更好地定制重癥患者的管理至關(guān)重要,。在對11例感染COVID-19的中國重癥肺炎患者的回顧性分析中，存在大面積肺損傷(≥50%),，CD4和CD8 T-淋巴細(xì)胞水平下降(低于最低正常范圍的50%),，外周血IL-6水平升高被認(rèn)為是發(fā)生CRS的最大危險因素。提高鐵蛋白水平和紅細(xì)胞沉降率或降低血小板計數(shù)可能是鑒別需要免疫抑制治療的患者的額外參數(shù),。

如前所述,，SARS-CoV感染與ACE2表達(dá)下調(diào)以及導(dǎo)致肺損傷的腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加有關(guān)。此外,，病毒刺突蛋白能夠誘導(dǎo)TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)依賴性的ACE2外膜脫落,，這對于病毒滲透到細(xì)胞內(nèi)至關(guān)重要。由于這一過程似乎與TNFα的產(chǎn)生嚴(yán)格耦合,，因此假設(shè)使用TNF抑制劑可以有效減少SARS-CoV2感染和隨之而來的器官損傷,。

如前所述,，SARS-CoV-2通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入靶細(xì)胞,。一些已確定的網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞調(diào)節(jié)因子是麻木相關(guān)激酶(NAK)家族的成員，如ap2相關(guān)蛋白激酶1(AAK1)和周期蛋白G相關(guān)激酶(GAK),。抑制AAK1可以阻止病毒進(jìn)入肺細(xì)胞,，也可以阻止病毒顆粒在細(xì)胞內(nèi)的組裝。在批準(zhǔn)用于醫(yī)療用途的47種AAK1阻滯劑中,，有6種具有高親和力抑制AAK1,。這些藥物包括腫瘤藥物如厄洛替尼、舒尼替尼,、魯索利替尼和費達(dá)替尼,，這些藥物均已被證明可抑制登革病毒、埃博拉病毒和呼吸道合胞病毒的細(xì)胞感染,。不幸的是,，所有這些化合物只有在顯著高于臨床實踐中通常使用的劑量時才能產(chǎn)生足夠的NAK抑制作用，因此對患者具有潛在毒性,。

相反,，JAK抑制劑巴瑞替尼在經(jīng)批準(zhǔn)的RA治療劑量(每天2~4mg)獲得的血藥濃度下能夠有效抑制AAK1和GAK。此外,，作為JAK 1和JAK 2的選擇性抑制劑,，巴瑞替尼還能夠?qū)?/span>COVID-19期間更嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎的CRS(包括IL-6和干擾素γ)引起的宿主炎癥反應(yīng)產(chǎn)生重要的抑制作用。

最后,，巴瑞替尼與相關(guān)CYP藥物代謝酶的相互作用最小,，這使得該藥可能被納入與洛匹那韋/利托那韋和瑞德西韋等抗病毒藥物的聯(lián)合方案,。有趣的是，托法替尼未顯示出可檢測到的AAK1抑制作用[104],，而目前還沒有數(shù)據(jù)顯示批準(zhǔn)或測試的其他用于RA的JAK抑制劑(如Upadacitinib或Filgotinib)在冠狀病毒感染方面的可能影響,。出乎意料的是，目前唯一一項評估網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吞阻斷在COVID-19治療中的潛在作用的臨床試驗是Ruxolitinib(ChiCTR2000029580),。

另一方面,，IFN是在感染早期預(yù)防病毒復(fù)制的最有效的先天免疫反應(yīng)之一。干擾素通過JAK/STAT信號通路激活轉(zhuǎn)錄,，導(dǎo)致幾種干擾素刺激基因的上調(diào),，這些基因具有快速殺死感染細(xì)胞內(nèi)病毒的能力。幾乎所有病毒都通過阻斷IFN信號通路來對抗1型和3型IFN的作用,，而能夠拮抗JAK/STAT通路的病毒編碼因子是毒性的關(guān)鍵決定因素[113],。特別是，甲型流感病毒通過降低IFN受體的表達(dá)和直接抑制IFN信號通路來破壞JAK/STAT信號通路[114],。因此,，baricitinib產(chǎn)生的JAK/STAT阻斷肯定會損害ifn介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)，目前尚未更好地量化其對SARSCoV2感染進(jìn)展的潛在促進(jìn)作用,。

總之,，關(guān)于巴瑞替尼可能用于治療COVID-19感染的證據(jù)仍存在很大爭議，需要進(jìn)一步研究以更好地闡明其在治療更嚴(yán)重的病毒性肺炎病例中的潛在作用,。

新冠流行是一種突發(fā)衛(wèi)生事件,，不可避免地影響到類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等復(fù)雜疾病的管理。RA作為一種慢性自身免疫性炎癥性疾病,，其感染風(fēng)險高于一般人群,。合成和生物疾病修飾藥物的使用與嚴(yán)重感染發(fā)病率的潛在進(jìn)一步增加有關(guān)，但RA疾病活動性控制不良是一個更大的感染風(fēng)險因素,。因此,，即使在新冠爆發(fā)期間，也應(yīng)鼓勵RA患者繼續(xù)治療,。

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