   謠言滿天飛啊飛,， 牛皮可勁吹啊吹。 沒有文化真可怕啊,， 深吸一口氣,， 我呸！ ----控叔 花了大半天寫的這首七言定場詩,，本來想用在明后天的打臉專家的文章里,。左思右想,，做人還要留一面，就用在今天的文章開頭吧,。因為對下面的謠言,，也挺應景。  這條謠言說得有鼻子有眼,，連納米微米,，病毒裝配復制這些專業(yè)術語都用上了，所以竟也有不少人信,。加上前幾天終南山院士團隊剛發(fā)的文章里面,，數(shù)據(jù)顯示吸煙者感染新冠病毒幾率的確明顯低于非吸煙者的數(shù)據(jù)。  這下可不得了,。有了鐘老院士的數(shù)據(jù),，善謠者和煙民們拿到了尚方寶劍，可能都不知道自己親爹姓啥了,。 我們粉絲也看到有科普文在辟謠,，但都覺得說的都是老三樣的廢話，什么吸煙有害健康之類的,。所以,，今天讓我們說點嘎嘣脆的東西，把謠言徹底擊碎吧,。 今天的文章,，要從一個基因講起，它就是ACE2,。因為從SARS，MERS到新冠病毒,，每一個得病的人,，都和它有關。  新冠病毒彩色電鏡圖,，來源于NIH官網(wǎng) ACE2，全名是【血管緊張素轉換酶2】,。雖然直到2000年才發(fā)現(xiàn),，但它卻是個非常非常重要的細胞表面受體。ACE2還有個同胞兄弟,，叫ACE,。別看名字上只少了個“2”，但二者的作用卻是完全相反,。 簡單講,，ACE的其中一個主要功能是促進血管收縮,，而ACE2的功能恰好相反，它可以通過擴張血管,，達到調節(jié)血壓和保護血管的作用,。也就是說，ACE2負責牽制和平衡它的大兄弟ACE,，避免ACE過度表達,，對人體造成損傷。 ACE2被發(fā)現(xiàn)后,，沒有過幾天安穩(wěn)日子,，就被一個叫做SARS的不速之客給打破了，因為SARS就是專門來找他的,。 SARS病毒經(jīng)空氣傳播進入人體后,，可以找到肺部ACE2受體，并快速降低ACE2的水平,，而它的同胞兄弟--ACE未受絲毫影響,。這樣一來，肺部毛細血管通透性增加,，患者就會出現(xiàn)干咳和肺水腫等癥狀,，炎癥反應就會加重。  圖片來源于網(wǎng)絡 也就是說,，ACE2除了調節(jié)血壓的作用,，還很容易被SARS等冠狀病毒識別，從而“引狼入室”,。 對ACE2的最新研究 值得欽佩的是,，我國科學家在第一時間解析出了ACE2--B0AT1 復合體結構，這應該是世界上首次采用冷凍電鏡技術解析出完整ACE2的全長結構,。  從上圖能明顯看出（看不出也沒關系,，不耽誤你轉發(fā)文章），ACE2在體內以二聚體形式存在,，具有【開放】和【關閉】兩種構象變化,。 我們經(jīng)常說蛋白有兩種或者多種構象，但大多數(shù)情況下,，只有一種構象是有活性的,，比如細胞膜上的離子通道等。但ACE2不同,，這兩種構象很可能都與冠狀病毒相互識別并結合,，這就大大增加了病毒識別并感染的機會。 ACE2在哪些組織表達,？ 作為傳染性極強的呼吸道疾病,，肺部的ACE2表達是最值得引起重視的,。 科學家們發(fā)現(xiàn)， ACE2 在肺毛細血管的II型肺泡上皮細胞（AT2）中表達量最高,，而其他的上皮細胞,，內皮細胞和成纖維細胞等表達表達量較低。但研究結果中最讓人恐懼的一點,，是在高表達ACE2的II型肺泡上皮細胞里,，與病毒感染相關的基因也被同時過量表達，比如與復制,，組裝和細胞周期的這些基因等等,。換句話說，如果只是ACE2高表達,，其實結果還好,，但如果影響到與病毒相關的基因，問題就會變得很嚴重,。  翻譯自原始文獻,，原圖轉載需注明HomeTest 此圖來源于bioRxiv的原始文獻， 但文獻圖片就并不清晰,， 如果需要原始文獻,， 請在HT任何一個粉絲群內@HT-技術控 在之前糞口傳播一文中（傳送門--看這里），我們簡單的講過ACE2的表達情況,。當時也提到,，之所以可能存在糞口傳播途徑，是因為ACE2在消化道內也有很高的表達水平,。不過之前說的是核酸水平,，其實蛋白水平也更能反映基因的真實表達情況。根據(jù)已有數(shù)據(jù)庫中的結果,，ACE2蛋白在肝臟,，腎臟和睪丸等組織中都有著非常高的表達,。 結論 ACE2在身體的各個組織都有表達,，因此都有可能被病毒感染。而飛沫傳播直接影響到的首先就是呼吸系統(tǒng),。當病毒結合ACE2受體并開始復制傳播后,，肺部ACE2蛋白表達下降，就會對肺功能造成影響,。 大家都知道,，這次新冠病毒的傳播能力要遠遠超過03年的SARS和12年的MERS。 而最新的流行病學調查結果也證明,，新冠病毒比SARS和MERS更具傳染性,。原因就是，新型冠狀病毒對ACE2受體的結合力更強,。 根據(jù)昨天（2月19日）發(fā)表在《自然》雜志上的重磅結果,，美國德克薩斯大學Austin分校的研究團隊，利用冷凍電鏡技術首次解析了高分辨率的新冠病毒的S蛋白結構,。結果發(fā)現(xiàn),，新冠病毒的與SARS病毒在結構上存在部分差異，但整體上看來看相似度很高,。 左邊：新冠病毒 右邊：SARS病毒 與此同時,，他們也分析了病毒的S蛋白與ACE2的親和力。讓人感覺糟糕的是,，證據(jù)顯示ACE2蛋白與新冠病毒的親和力要遠遠高于SARS病毒,，從數(shù)值上來看大約是10到20倍。之前有模型推測出新冠的親和力比SARS病毒弱,，是不正確的,。 這就能很好的解釋了此次疫情的傳染性極強的原因。 結合ACE2的表達特性和目前的流行病調查分析,，在新冠病毒面前，以下這幾類人群相對更容易感染,，或者一旦感染,，病情可能更容易迅速加重。 1 老年人 老年人更易感,，不排除與體質和免疫水平有很大關系,。每年的流感病毒，更容易在老年人人群中爆發(fā)就是這個原因,。但這次老人易感冠狀病毒,，與ACE2有密不可分的關系。 一個關鍵原因就是,，ACE2的表達水平和年齡存在明顯的正相關性,。也就是說，歲數(shù)越大,，ACE2的肺部表達水平就越高,。 ACE2基因表達水平隨年齡而升高 除了免疫水平的問題，這個結論可能能更好解釋老年人更易感新冠肺炎的調查結果。就在前幾天,，中國疾控中心發(fā)布了7萬多病例的流行病學調查結果,，證明了老年人的確感染新冠病毒的幾率更高。 2 高血壓人群 ACE2的作用是降低血壓,，而根據(jù)很多研究表明,，在很多高血壓患者體內，ACE2的基因表達量要遠低于正常人,。 也就是說部分高血壓患者如果感染病毒,，他們體內的ACE2本就少的可憐，而新冠病毒在識別受體后,，還要進一步降低它的表達量,，那就會放大ACE對人體的影響，迅速加重肺部病情,。 而根據(jù)CDC最新發(fā)布的流調結果顯示,，在已經(jīng)有基礎病的患者當中，伴有高血壓并感染病毒的比例遙遙領先,，占到了12.8%,。而其他病癥糖尿病、心血管疾病和呼吸道傳染病的患者比例分別僅為5.3%,、4.2%和2.4%,。 當然，這也與現(xiàn)在高血壓人群比例普遍偏高有非常重要的關系,。 3 吸煙人群 這就是文章一開始提到的謠言,。 首先，ACE2在吸煙人群中的表達量會升高,，意味著這部分人群可能相對更易感,。南卡羅萊納大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，吸煙與ACE2基因的高表達水平呈現(xiàn)出顯著相關性（p=0.008）,，這個結果已經(jīng)對對年齡,、性別、種族等多方面因素都進行了校正后得出的,，因此有一定的參考意義,。 其次，我們來換個角度看,。在鐘老院士團隊的文章中,，我們不要忽略一個細節(jié)，那就是非重癥和重癥的患者比例,。有過往吸煙史的患者人群雖然只有21例,，但重癥患者就有9例，比例是42.9%,，正在吸煙的患者人群為137例,，重癥患者有29例，比例同樣高達21.9%,。而不吸煙患者群體中,，重癥比例為14.9%。 也就是說,，吸煙人群的重癥比例要比非吸煙人群高,。至于患者樣本少，很大程度上與前期感染人群的暴露史有關,，不能作為判斷標準,。同樣的，在03年的非典事件中,，科學家們也反駁了吸煙可以幫助抵抗SARS的謠言,。 做個總結 從病毒受體的角度來分析，老年人,，高血壓患者和吸煙人群,，這三類群體都屬于易感人群，或者在感染后相對更容易發(fā)展為重癥患者,，需要引起我們的重視,。 提到03年非典，讓很多人心有余悸的可能不是當年的隔離情況,，而是留給感染者的【后遺癥】,。為了救治生命，不得已使用的大量激素,，讓幸存者們的下半生充滿了痛苦,，甚至是生不如死。 幸運的是,，這次的一線療法里并沒有激素干預,。但這不代表病毒感染后，就沒有后遺癥的隱患,。從病毒受體ACE2的角度,，除了呼吸系統(tǒng)的損傷，我們還要小心有哪些器官和組織可能會受到損傷,。 可能的肝臟損傷 在SARS時期,，就出現(xiàn)不少病人有肝損傷問題，而這次新冠的治療結果中,，也有文獻提到了部分患者有急性肝損傷跡象,。 對單細胞RNA-seq數(shù)據(jù)進行分析，新冠病毒最可能與膽管細胞中的ACE2結合。也就是說,，新冠病毒引起的肝損傷,，很可能屬于膽管細胞的功能障礙，dan感染其他二次損傷的原因也要引起重視,，比如藥物誘導和全身性炎癥反應引發(fā)的肝損傷,。 因此，如果在住院期間,，或者治愈后發(fā)現(xiàn)肝功有異常情況,，一定要引起重視，并及時進行特別護理,。 腎臟和睪丸損傷 我們前面提到了,，不管是核酸還是蛋白水平，ACE2 在腎小管細胞和睪丸間質細胞都有高表達,。這就說明,，新冠病毒可能會結合 ACE2 復制傳播，并損害感染患者的腎臟和睪丸,。 而且治療期間使用的不少抗病毒藥物,，也可能會對腎臟造成損傷。所以我們建議,，應關注腎功能評估和護理,，以及男性患者睪丸病變的風險，尤其是年輕男性患者的生育能力,，也要根據(jù)病情和用藥情況計入考量,。 回過頭來看，歷史上每次針對大規(guī)模流行病的方法,，絕大多數(shù)都是在流行病學調查的基礎上,，來指導后續(xù)工作。比如根據(jù)前期收治病人的傳染模式,，臨床指征和用藥情況等,，給出下一步的治療方案。 流行病學調查,，有著巨大意義,，但也有自身天生的缺陷。 第一,，并不適合前期檢查方法未明確或者檢查方法較為復雜的疾病調查,，從這次新冠疫情就能看出來，確診病例的數(shù)字經(jīng)常出現(xiàn)問題,。 第二,，短期內如果普查對象和疑似患者很多,，就可能出現(xiàn)漏診誤診的情況，而且也很難進行更進一步的調查,，更適合對前期工作進行回顧性研究,。 還有一個容易出現(xiàn)的問題，就是造成指導性偏差,。比如前面說的如果指只根據(jù)收治病人的比例情況，就可能就會得出吸煙者不容易感染病毒的假象,，反而貽誤戰(zhàn)機,。 比如有人根據(jù)前期的流調結果提出，癌癥患者更容易感染新冠病毒,。但根據(jù)ACE2在大規(guī)模腫瘤和健康人群中基因表達水平的分析,，癌癥（尤其是肺腺癌患者）并不會影響ACE2的表達水平，因此也很可能不會導致易感,。 近十年來,，生物科學進入了真正高速發(fā)展的時期，結構生物學,，單細胞測序等新技術開始進入醫(yī)學診斷領域,。我們對疾病的研究，也能從宏觀的組織和器官水平,，精準到了細胞和基因水平,。這些方法，能夠真正找到疾病發(fā)起的源頭,。這樣再結合流行病學調查分析,，就能得出較為精確的判斷。 我們這次對付新冠病毒,，一線人員能夠迅速拿出很多應對方案,，與迅速解析病毒和ACE2的功能密不可分。
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