在我們提到MET突變、MET靶向藥時(shí),，一般會(huì)先想到卡馬替尼（INC280）,、克唑替尼或者特泊替尼、卡博替尼這類小分子激酶抑制劑,。這類MET小分子抑制劑的優(yōu)勢(shì)與局限性,，相信大家已經(jīng)有所了解（從零開始認(rèn)識(shí)c-MET（下）——治療篇）。而今天要著重介紹的c-MET ADC（抗體偶聯(lián)藥物）,，則是一類結(jié)構(gòu)中含有大分子的靶向藥物,，讓我們一起來看看它是否具有獨(dú)到之處。

實(shí)際上,，ADC藥物通常是大分子抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物的結(jié)合體?？贵w就是能特異性識(shí)別專一抗原的蛋白質(zhì),，而ADC藥物中的大分子抗體就是負(fù)責(zé)找到癌細(xì)胞表面抗原并與之結(jié)合。

小分子細(xì)胞毒性藥物則是類似化療藥物,，殺傷癌細(xì)胞很有效率,。在ADC藥物中還有一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)，就是連接大分子“雷達(dá)”與小分子“武器”的連接子,。

我們都知道化療藥物對(duì)正常組織也會(huì)造成傷害,，而連接子就負(fù)責(zé)保證小分子藥物在找到癌細(xì)胞之前不會(huì)脫離大部隊(duì)發(fā)揮毒性作用。這樣一來,，我們可以想見,，理想的ADC藥物兼具化療與靶向治療的優(yōu)點(diǎn)，既有靶向治療的精準(zhǔn),，又有化療的強(qiáng)效,。

ADC藥物分子量大，在靶細(xì)胞膜外表面進(jìn)行識(shí)別與結(jié)合,，再被內(nèi)吞進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)部,，細(xì)胞毒性藥物引起靶細(xì)胞凋亡；“替尼類”的小分子激酶抑制劑,，則可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,，通過阻止蛋白激酶,、阻斷靶細(xì)胞信號(hào)傳遞發(fā)揮作用，比如卡馬替尼就阻斷了靶向藥的ATP結(jié)合位點(diǎn),，導(dǎo)致癌細(xì)胞沒有能量傳遞增殖的信號(hào),。

從機(jī)制上看，小分子藥物似乎更復(fù)雜,，而ADC藥物透著一股簡(jiǎn)單粗暴,。小分子藥物根據(jù)不同的MET突變，需要設(shè)計(jì)不同的信號(hào)通路抑制劑,；而ADC藥物不依賴MET信號(hào)通路,，只要有c-MET蛋白過表達(dá)（也就是免疫組化結(jié)果中c-MET的++或+++），就可以被c-MET ADC藥物識(shí)別,。

如果說小分子藥物是一把精心設(shè)計(jì)的小零件,，由于結(jié)構(gòu)小，可以輕易溜進(jìn)癌細(xì)胞的大門,，再通過獨(dú)特的形狀卡住這個(gè)龐雜機(jī)器中的某個(gè)環(huán)節(jié),，使其失去無限增殖的能力；那ADC就是直接敲開癌細(xì)胞的大門,，然后把里面搗得稀巴爛,。

不過，原理與實(shí)際的距離總是很遠(yuǎn),，ADC藥物的設(shè)計(jì)可一點(diǎn)也不容易,，像之前提到的連接子就是大難題之一。ADC藥物的概念早在一百多年前就被提出,，但直到21世紀(jì)才真正用于臨床,。目前上市的ADC藥物不過十余種，其中最為大家熟知的可能是靶向HER2靶點(diǎn)的DS-8201,、T-DM1,，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的治療。

而包括MET基因突變,、擴(kuò)增、過表達(dá)等在內(nèi)的MET變異,，能否與ADC技術(shù)結(jié)合,，開發(fā)出一把能應(yīng)對(duì)所有MET高表達(dá)的萬能鑰匙？

靶向c-MET的ADC藥物ABBV-399(Telisotuzumab Vedotin)在2017年首次披露了臨床前數(shù)據(jù),。在2022年1月，ABBV-399獲得FDA突破性療法認(rèn)定,，可用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR野生型,、且c-MET高表達(dá),、經(jīng)鉑類治療后出現(xiàn)進(jìn)展的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者。

根據(jù)2022年ASCO大會(huì)的最新數(shù)據(jù),，Telisotuzumab vedotin 單藥治療經(jīng)治的c-MET 過表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,。該試驗(yàn)評(píng)估了122例患者的ORR，其中EGFR野生型非鱗癌過表達(dá)組ORR為36.5%（19/52）,高度c-MET過表達(dá)組ORR為52.2%（12/23）,，中度c-MET過表達(dá)組ORR為24.1%（7/29）,。EGFR突變型則稍顯遜色，非鱗癌組ORR為11.6%,，鱗癌組ORR為11.1%,。

可以認(rèn)為ABBV-399在既往治療無效的c-MET過表達(dá)的EGFR野生型非鱗非小細(xì)胞癌患者中表現(xiàn)出了值得期待的療效，這項(xiàng)研究結(jié)果也讓ABBV-399獲得了突破性療法的認(rèn)定,。

（OE：過表達(dá),；NSQ：非鱗狀；SQ：鱗狀,；WT：野生型）

在ABBV-399聯(lián)合奧希替尼治療既往奧希替尼治療失敗的c-MET過表達(dá),、EGFR晚期NSCLC患者的試驗(yàn)中，共納入25例患者,，總ORR為56%,，在高度c-MET表達(dá)人群中ORR為50%，中度c-MET過表達(dá)人群中ORR為63%,。

在ABBV-399聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR靶向藥耐藥的c-MET陽性NSCLC患者中,，共納入36例患者，其中1例MET基因擴(kuò)增,?？侽RR為34.5%，DCR為86.2%,，六個(gè)月無進(jìn)展生存率為51%,。

ABBV-399常見不良反應(yīng)包括皮炎、腹瀉,、低白蛋白血癥,、神經(jīng)病變、惡心等,，最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是肺炎,。

目前ABBV-399正處于三期臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)進(jìn)一步評(píng)估其安全性以及與多西他賽展開療效對(duì)比,，在國(guó)內(nèi)也有相應(yīng)的臨床項(xiàng)目,。

ABBV-399不是唯一在研的MET ADC藥物，ABBV-400,、SHR-A1403等也在臨床試驗(yàn)階段,，等待與我們見面,。目前來看，至少對(duì)于小分子靶向藥耐藥后的c-MET高表達(dá)患者,，ADC或許會(huì)是一條新的出路