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2022年3月15日，國家衛(wèi)健委發(fā)布了新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》,，奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)作為新型的特異性抗新冠病毒藥物被首次寫入診療方案,。
2022年3月22日，衛(wèi)健委發(fā)布通知,，對(duì)診療方案中奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)的相關(guān)內(nèi)容做出調(diào)整,。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定,，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行了應(yīng)急審評(píng)審批,，附條件批準(zhǔn)輝瑞新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(Paxlovid)的進(jìn)口注冊(cè),。該藥于2021年11月5日宣布研發(fā)成功,，2021年12月22日已經(jīng)獲得美國FDA的緊急使用授權(quán)，這也是首款獲得FDA緊急使用授權(quán)的新冠治療藥物,。目前,，奈瑪特韋/利托那韋片已在美國、英國,、以色列,、加拿大等全球多個(gè)國家/地區(qū)被批準(zhǔn)上市或授權(quán)緊急使用。2022年12月14日,，中國醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)股份有限公司發(fā)布與輝瑞公司的簽訂協(xié)議,，稱將負(fù)責(zé)奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)在中國境內(nèi)的進(jìn)口與經(jīng)銷。12月26日,，北京市組織開展全市社區(qū)醫(yī)生抗病毒藥物應(yīng)用的緊急培訓(xùn),，且有消息稱近期北京市統(tǒng)一將奈瑪特韋/利托那韋片配送至各社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，由社區(qū)醫(yī)生指導(dǎo)各轄區(qū)內(nèi)新冠患者服用,。奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)是什么藥物,？奈瑪特韋/利托那韋片，其商品名為Paxlovid,，是一種可直接口服的小分子新冠病毒治療藥物,，主要用于治療有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新冠病毒肺炎成人患者，比如高齡（≥60歲）,、糖尿病,、心血管疾病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。發(fā)病5天以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人,。
（基于該藥的藥理機(jī)制主要是抑制新冠病毒復(fù)制,，未發(fā)現(xiàn)其有預(yù)防新冠的潛能。因此,，特別提醒,，該藥作為一種應(yīng)對(duì)重癥患者的后備手段，不是用來預(yù)防的,，而是用來治療的）輝瑞的奈瑪特韋/利托那韋片(Paxlovid)是全球首款針對(duì)新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制劑,。其中的奈瑪特韋片是一種新冠病毒的3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶,，Mpro）抑制劑，3CL蛋白酶是在冠狀病毒復(fù)制過程中水解RNA編碼的多聚前體蛋白產(chǎn)生功能蛋白的關(guān)鍵蛋白酶,，因此,，奈瑪特韋片可抑制3CL蛋白酶從而抑制新冠病毒的復(fù)制。利托那韋片對(duì)新冠病毒3CL蛋白酶沒有活性,，但是奈瑪特韋的代謝需要CYP3A4介導(dǎo),，利托那韋片可以抑制CYP3A4,，從而使得奈瑪特韋片在較高濃度下于體內(nèi)保持更長時(shí)間的活性。因此,，兩個(gè)藥物組合使用，可以使其治療新冠病毒感染的作用得到最大化發(fā)揮,。在II/III 期,、隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對(duì)照研究（EPIC-HR研究）中,，研究納入2246名在經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診的新冠病毒感染非住院、有癥狀的成人患者,，且患者至少有一種進(jìn)展為重癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素,，癥狀發(fā)作≤5 天，排除了既往有新冠病毒感染或新冠疫苗接種者,。在癥狀發(fā)作后5天內(nèi)接受給藥且基線時(shí)未接受COVID-19單克隆抗體治療的非住院新冠病毒感染成人患者中,，截至第28天新冠病毒感染者相關(guān)住院率，藥品組為8%,，安慰劑組為66%,，全因死亡發(fā)生率藥品組為0,，安慰劑組為12%,。在癥狀發(fā)作≤3 天內(nèi)接受治療且基線時(shí)未接受或預(yù)期不會(huì)接受 COVID-19 治療性單克隆抗體（mAb）治療的所有受試者（mITT分析人群）中,，以及癥狀發(fā)作≤5 天內(nèi)接受治療的所有受試者（mITT2分析人群）中,，觀察到一致的結(jié)果,。其中,，mITT分析人群共計(jì)納入1379名患者，本藥品治療組的相關(guān)住院或全因死亡發(fā)生率為0.72%（5/697）,，安慰劑組為6.45%（44/682）,。基于2021年12月中旬?dāng)?shù)據(jù)報(bào)道，與安慰劑相比,，該藥在住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)高的成人感染者可降低新冠相關(guān)住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)89%（出現(xiàn)癥狀后3d內(nèi)）和88%（出現(xiàn)癥狀后5d內(nèi)）。Paxlovid對(duì)65歲或以上患者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低率為94%。住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)低的成人感染者的試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)表明,，治療組的住院率比安慰劑組降低了70%,，無死亡病例。發(fā)病5天以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人,。
（基于該藥的藥理機(jī)制主要是抑制新冠病毒復(fù)制，未發(fā)現(xiàn)其有預(yù)防新冠的潛能,。因此,，特別提醒，該藥作為一種應(yīng)對(duì)重癥患者的后備手段,，不是用來預(yù)防的,，而是用來治療的）進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素奈瑪特韋/利托那韋片的適用人群是有可能發(fā)展為重癥/危重癥的的輕癥成年人群，因此我們需要注意判斷,，出現(xiàn)以下情況者屬于有可能進(jìn)展為重癥/危重癥的高危因素：1.高齡：奈瑪特韋/利托那韋片的說明書上定義的高齡為≥60歲,，而在12月26日北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科發(fā)布的《新冠肺炎診療參考方案（2022年12月版）》中，則將高齡的年齡定位于≥65歲,。2.肥胖或超重：體重指數(shù)（BMI）＞25 kg/m2,。3.吸煙人群：重點(diǎn)是目前還在吸煙的人群。4.患有慢性疾病的人群：心血管疾病,、糖尿病,、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等。5.免疫力低下人群：如腫瘤放化療人群,、活動(dòng)性癌癥,、艾滋病感染者等。6.神經(jīng)發(fā)育性疾?。?/span>（例如：腦性麻痹,、唐氏綜合征）或?qū)е箩t(yī)學(xué)復(fù)雜性的其他病癥（如：遺傳或代謝綜合征和重度先天性異常）以及需要相關(guān)醫(yī)療性支持（與新冠病毒肺炎無關(guān)）（如：氣管切開術(shù)、胃造瘺術(shù)或正壓通氣等）,。如果經(jīng)過臨床醫(yī)生判斷該患者為新冠病毒感染的輕癥患者,，但該患者有進(jìn)展為重癥/危重癥的高危因素則可給予奈瑪特韋/利托那韋片。當(dāng)然,，如果患者沒有上述的危險(xiǎn)因素但出現(xiàn)轉(zhuǎn)為重癥/危重癥的可能,，經(jīng)臨床醫(yī)生評(píng)估，平衡患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)后也可給藥,。此外,，需注意該藥使用時(shí)機(jī)為癥狀出現(xiàn)5天以內(nèi)。奈瑪特韋/利托那韋片是口服藥物,，需整片吞服,，不可咀嚼、掰開或壓碎,。該產(chǎn)品包含兩個(gè)藥物,，一個(gè)是奈瑪特韋片,，150 mg，粉色橢圓形薄膜衣片,，一面凹刻PFE字樣,，另一面凹刻3CL字樣；另一個(gè)是利托那韋片,，100 mg,，白色或類白色薄膜衣片，一面凹刻H字樣,，另一面凹刻R9字樣,。需注意，奈瑪特韋必須與利托那韋同服,。如不與利托那韋同服,，奈瑪特韋的血漿水平可能不足以達(dá)到所需的治療效果。推薦劑量為奈瑪特韋300mg（150mg×2片）聯(lián)用利托那韋100mg（100mg×1片）,，每12小時(shí)一次口服給藥,，連續(xù)服用5天。如果患者漏服一劑本品但未超過通常服藥時(shí)間的8小時(shí),，則應(yīng)盡快補(bǔ)服并按照正常的給藥方案繼續(xù)用藥,。如果患者漏服且超過8小時(shí)，患者不應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量,，而應(yīng)按照規(guī)定的時(shí)間服用下一劑量,。請(qǐng)勿為彌補(bǔ)漏服的劑量而服用雙倍劑量。輕度腎損傷患者無需調(diào)整劑量,。 對(duì)于中度腎功能不全（eGFR ≥30至<60 mL/min）的應(yīng)調(diào)整劑量：150 mg奈瑪特韋和100 mg利托那韋,，每12小時(shí)一次口服給藥，持續(xù)5天,。 不建議有嚴(yán)重腎功能不全（eGFR<30mL/min）的患者使用,。
不推薦用于嚴(yán)重肝功能不全（Child-Pugh C級(jí)）的患者,。育齡女性在治療期間及治療結(jié)束7天內(nèi)應(yīng)避免懷孕,，不推薦妊娠期婦女使用，哺乳期婦女用藥期間及治療結(jié)束7天內(nèi)應(yīng)停止哺乳在II/III期,、隨機(jī),、雙盲、安慰劑對(duì)照的C4671005研究（EPIC-HR研究）中,，共計(jì)納入2224例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診的新冠病毒感染非住院成人患者,，且患者均有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為重癥新冠肺炎。參與研究的患者接受了奈瑪特韋/利托那韋 300 mg/100 mg的給藥方案，每 12 小時(shí)服用一次,，持續(xù) 5 天,。患者出現(xiàn)最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和味覺倒錯(cuò),，其他偶見消化不良,、胃食管反流、嘔吐,、頭暈,、肌痛等。需要注意,，奈瑪特韋/利托那韋片與其他藥物合用時(shí)的相互作用，患者在使用前應(yīng)與臨床醫(yī)師詳細(xì)說明自己正在使用的藥物,，由臨床醫(yī)師根據(jù)患者實(shí)際情況做出藥物使用調(diào)整,。由于奈瑪特韋/利托那韋片的藥物代謝機(jī)制，在用藥時(shí)著重考慮以下兩點(diǎn)：1.不能與高度依賴CYP3A代謝清除的藥物同時(shí)服用,，避免血藥濃度過高引發(fā)藥物不良防疫,，日常常見的高度依賴CYP3A代謝清除的藥物： α1腎上腺素受體拮抗劑-阿福唑嗪； 鎮(zhèn)痛藥-哌替啶,、吡咯西康,、丙氧芬； 抗心絞痛藥-雷諾嗪,； 抗心律失常藥物-胺碘酮,、決奈達(dá)隆、氟卡胺,、普羅帕酮,、奎尼丁； 抗痛風(fēng)-秋水仙堿,； 抗精神病藥-盧拉西酮,、吡莫嗪、氯氮平,； 麥角堿衍生物-二氫麥角堿,、麥角堿、甲基麥角堿,； 3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶 A還原酶抑制劑-洛伐他汀,、辛伐他汀； 5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑-西地那非,； 鎮(zhèn)靜劑/催眠藥-三唑侖,、-咪達(dá)唑侖等。 Paxlovid與這些藥物合用時(shí)可能導(dǎo)致這些藥物濃度升高，發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng),。2.不能與CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑共同服用,，避免影響奈瑪特韋/利托那韋片的血藥濃度而無法達(dá)到預(yù)期療效，日常常見的CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑藥物： 抗癌藥-阿帕魯胺,； 抗驚厥藥-卡馬西平,、苯巴比妥、苯妥英鈉,； 抗結(jié)核藥-利福平,； 中草藥-圣約翰草（貫葉連翹）等。 其中奈瑪特韋或利托那韋血漿濃度顯著降低可導(dǎo)致病毒學(xué)反應(yīng)喪失或耐藥,。查詢Paxlovid藥物相互作用,，可參考以下數(shù)據(jù)庫(1) 利物浦大學(xué) HIV 藥物相互作用數(shù)據(jù)庫https://www./site_updates/496(2) NIH發(fā)布的新型冠狀病毒肺炎治療指南：https://www.covid19treatmentguidelines./therapies/antiviral-therapy/ritonavir-boosted-nirmatrelvir--paxlovid-/(3) Nirmatrelvir/ritonavir use: Managing clinically significant drug-drug interactions with transplant immunosuppressants.https:///10.1111/ajt.16955(4) 密歇根大學(xué)醫(yī)院的Paxlovid藥物相互作用參考資料：https://www.med./asp/pdf/outpatient_guidelines/Paxlovid-DDI.pdf參考來源：閘中心藥學(xué)服務(wù)、MOREHealth愛醫(yī)傳,、看看新聞news
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