近20年來，國(guó)際上復(fù)方化學(xué)藥物不斷上市,，這一研發(fā)模式也因?yàn)榭茖W(xué)組方,、解決臨床實(shí)際問題、有循證醫(yī)學(xué)研究支持等而愈發(fā)顯得生機(jī)勃勃。2015年8月,，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》,，重申“鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新”。在這一背景下,，復(fù)方藥物的研發(fā)將越來越受到各藥物研究者的重視和喜愛,。

由于新分子實(shí)體藥物研發(fā)的高成本與低產(chǎn)出，2000年前后FDA,、EMA,、日本等相繼出臺(tái)了復(fù)方藥物研發(fā)的指導(dǎo)性文件。此后,，國(guó)際制藥巨頭紛紛加大復(fù)方藥物的研發(fā)力度,，使其成為全球新藥創(chuàng)制的一個(gè)重要支撐點(diǎn)。2000年-2015年,，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了15個(gè)治療高血壓的藥物,，其中9個(gè)屬于復(fù)方制劑(見表1) ?？垢哐獕核幬锸切难懿∷幬锏牡谝淮笃贩N,，預(yù)測(cè)2017年全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到326億美元。隨著主要產(chǎn)品專利相繼到期,，傳統(tǒng)高血壓?jiǎn)嗡幨袌?chǎng)將出現(xiàn)下滑,，增長(zhǎng)主要來自復(fù)方制劑。

在糖尿病治療領(lǐng)域,，隨著新型降糖藥物二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制劑,、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2( SGLT-2) 抑制劑的不斷問世，與它們組成的復(fù)方藥物也越來越多(見表2) ,。其中,，SGLT-2 抑制劑為藥理機(jī)制最新的口服降糖藥，從首個(gè)藥物上市至今不過5 年,，然而與之相組合的復(fù)方接連推出,。

在艾滋病治療領(lǐng)域，美國(guó)吉利德公司(Gilead Science)以新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩曲他濱(Emtricitabine),、替諾福韋(Tenofovir)為組方基礎(chǔ),，開發(fā)出一系列復(fù)方產(chǎn)品(見表3)，一舉成為該領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者,。

復(fù)方藥物的市場(chǎng)表現(xiàn)同樣不俗,。葛蘭素史克公司研制的復(fù)方氟替卡松/沙美特羅氣霧噴劑成為“重磅炸彈”級(jí)藥物，2004年其全球藥品銷售排名位居第3位,，2009年后多年維持約80億美元的年銷售額,，創(chuàng)造了復(fù)方藥物的市場(chǎng)奇跡,。2014 年6月-2015年6月，復(fù)方氟替卡松/沙美特羅氣霧噴劑的處方量為1360萬份,，全球排名第2,。

吉利德公司在核苷酸NS5B 聚合酶抑制劑Sofosbuvir的基礎(chǔ)上迅速開發(fā)出二聯(lián)復(fù)方Harvoni，是第一個(gè)用于治療基因1型丙型肝炎,、不需要聯(lián)合干擾素的口服復(fù)方藥物,，由Sofosbuvir與蛋白酶NS5A抑制劑Ledipasvir組成。本品于2014 年10 月上市,，1年的銷量就超過120億美元,。據(jù)最新消息，Harvoni 獲FDA 批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)證,，可用于基因4/5/6型丙肝和合并HIV 感染的治療,，未來市場(chǎng)更是不可估量。

全球復(fù)方藥物紛至沓來,，市場(chǎng)表現(xiàn)也很給力，這一現(xiàn)象發(fā)人深思,，分析其中的原因，也許能讓我們有所啟迪,。

全新結(jié)構(gòu)藥物研發(fā)越來越難,，一些上市新藥療效乏善可陳進(jìn)入21 世紀(jì)以來，NME 藥物研發(fā)成本越來越高,。據(jù)統(tǒng)計(jì),，國(guó)際上開發(fā)一個(gè)NME 新藥的平均成本大約為26 億美元，巨額的代價(jià)使得企業(yè)在選擇研發(fā)方向上變得越來越謹(jǐn)慎,。另一方面,，一些花費(fèi)巨資研發(fā)出的新藥上市后表現(xiàn)不佳，療效難以達(dá)到或超越現(xiàn)有藥物,，有一些藥物因?yàn)槎靖弊饔?、療效不佳等而被迫撤?見表4) 。因此,，為降低開發(fā)成本和風(fēng)險(xiǎn),，各國(guó)制藥企業(yè)均加大了復(fù)方藥物的研發(fā)力度，以自身?yè)碛械暮诵膯畏疆a(chǎn)品為基礎(chǔ),，開發(fā)復(fù)方以拓展市場(chǎng)空間,。

表4 近年上市后撤市的單藥品種

由于疾病的復(fù)雜性，單方藥物在臨床上常不能很好地控制疾病心血管疾病的危險(xiǎn)因素很少是單個(gè)存在的,，2個(gè)以上危險(xiǎn)因素的協(xié)同致病作用更為常見,。2003年英國(guó)倫敦大學(xué)Wald教授提出多效藥片(Polypill) 的概念,，即在1粒藥片中混合3種或更多藥物來預(yù)防心血管疾病，包括降血壓藥,、降膽固醇藥,、小劑量阿司匹林及葉酸。它曾被英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志評(píng)價(jià)為50年來最重要的發(fā)現(xiàn)之一,。Wald 根據(jù)150多項(xiàng)研究資料演算,，Polypill可使缺血性心臟病發(fā)生率降低88%、卒中發(fā)生率降低80%,。2004年輝瑞公司推出復(fù)方氨氯地平/阿托伐他汀片(Caduet),，開啟了心血管疾病多因素干預(yù)的復(fù)方模式。Caduet不僅能提高服藥依從性,、同時(shí)降低血壓和血漿膽固醇外,，而且可以顯著降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病病理機(jī)制復(fù)雜,，目前任何一種單藥都很難使患者血糖得到持久控制,。因此，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的二聯(lián)降糖藥物組方合理,，針對(duì)臨床需求,，具有較好的市場(chǎng)前景和臨床應(yīng)用價(jià)值。

聯(lián)合用藥方案的推廣給復(fù)方藥物提供了關(guān)于高血壓治療的機(jī)會(huì),，聯(lián)合用藥已成為控制血壓的基本方法,，為了達(dá)到目標(biāo)血壓水平，許多患者需要服用2種或以上的降壓藥物,。歐美及中國(guó)高血壓防治指南均推薦優(yōu)化聯(lián)合治療方案,，因此，市場(chǎng)上便出現(xiàn)氨氯地平/纈沙坦,、氨氯地平/奧美沙坦,、氨氯地平/培哚普利等復(fù)方產(chǎn)品。根據(jù)成熟的艾滋病聯(lián)合治療方案開發(fā)復(fù)方制劑,、簡(jiǎn)化治療程序就是一種明確的臨床需求,，在新型高效抗HIV藥物問世的條件下，三合一,、四合一的抗HIV復(fù)方可提供一個(gè)完整的,、多靶點(diǎn)治療方案。吉利德公司抓住了這一契機(jī),，大力發(fā)展復(fù)方戰(zhàn)略,，其中三合一的Atripla 是艾滋病藥物市場(chǎng)最成功的產(chǎn)品，2013年銷售額達(dá)37億美元,。

增效,、減毒或/和提高依從性是復(fù)方藥物研發(fā)的基本原則復(fù)方藥物研發(fā)的基本原則是增效,、減毒或/和提高用藥依從性，如能兼具增效與減毒,，無疑值得大力開發(fā),。例如，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 抑制劑是常見的抗高血壓藥物,，長(zhǎng)期服用易致高血鉀,，噻嗪類利尿劑長(zhǎng)期應(yīng)用易致低血鉀，故RAAS抑制劑聯(lián)合氫氯噻嗪是一種“絕配”,，既可抵消對(duì)血鉀的不利影響,，又可協(xié)同降壓。因此,，市場(chǎng)上由腎素抑制劑+氫氯噻嗪,、ACEI+氫氯噻嗪、ARB+氫氯噻嗪組成的復(fù)方產(chǎn)品“層出不窮”,，多達(dá)幾十種,。高血壓是終身疾病，復(fù)方降壓藥既減少了患者服用單藥的數(shù)量,、簡(jiǎn)化了治療方案,，又減輕了藥物不良反應(yīng)，降低了用藥成本,、提高了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效益,。

國(guó)際大型制藥公司不僅是“重磅炸彈”級(jí)藥物的主要研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè),，它們?cè)谒幤费邪l(fā)和投入上的走勢(shì)和策略也是全球制藥行業(yè)的風(fēng)向標(biāo)。曾排名全球制藥企業(yè)第一的瑞士諾華公司是復(fù)方藥物研發(fā)領(lǐng)域的一面旗幟,。纈沙坦,、阿利吉侖均是諾華的NME藥物，諾華公司相繼推出系列復(fù)方產(chǎn)品,，如前述纈沙坦/氫氯噻嗪,、纈沙坦/氨氯地平以及阿利吉侖/氨氯地平、阿利吉侖/氨氯地平/氫氯噻嗪等,。其中,，纈沙坦/氨氯地平還是全球第一個(gè)ARB/CCB復(fù)方制劑。諾華通過開發(fā)一系列復(fù)方,，與單方形成互補(bǔ),，幾乎占據(jù)降壓藥市場(chǎng)的半壁江山。展望未來,，全球復(fù)方藥物研發(fā)方興未艾,，新的復(fù)方產(chǎn)品已經(jīng)在路上,，而心血管病治療領(lǐng)域更是引人注目。

當(dāng)前,，復(fù)雜疾病的藥物治療策略正由單一機(jī)制,、單一靶點(diǎn)向多機(jī)制、多靶點(diǎn)協(xié)同治療轉(zhuǎn)移,，鼓勵(lì)開發(fā)組方合理,、充分論證、臨床價(jià)值顯著的復(fù)方藥物是一個(gè)明智之舉,。站在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的高度看,，復(fù)方藥物研發(fā)模式為我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)的跨越式發(fā)展提供了良機(jī)，我國(guó)制藥企業(yè)可以有所作為,，依葉即是一個(gè)很好的例子,，諾華的成功也值得我們借鑒。復(fù)方藥物研發(fā)如何搶得先機(jī),，值得我國(guó)醫(yī)藥科研人員認(rèn)真思考,。在以互聯(lián)網(wǎng)為基礎(chǔ)的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)時(shí)代，醫(yī)院及患者用藥信息空前豐富,，其中也蘊(yùn)藏著復(fù)方藥物創(chuàng)新的線索,。這需要我們利用專業(yè)思維去收集和分析，需要有一雙敏銳的眼睛,，善于捕捉用藥需求,，發(fā)現(xiàn)臨床實(shí)際問題和尋找解決方案。

值得注意的是,，有一種真正意義上的復(fù)方藥物創(chuàng)新,，它不是針對(duì)已知適應(yīng)證的2個(gè)(或以上) 成熟藥物的簡(jiǎn)單組合，而是含有探索未知內(nèi)容的大膽組方,。如表5所示,，我們可以根據(jù)復(fù)方中組份是否均為上市藥物、組份藥物適應(yīng)證是否已批準(zhǔn),，將復(fù)方制劑大體分為2大類,。

Ⅰ類是不改變?cè)羞m應(yīng)證的普通復(fù)方制劑，此類復(fù)方,，尤其是Ⅰa 類最多見,，在臨床上需要證明的是藥物組份療效能夠產(chǎn)生相加或協(xié)同，并且不增加安全性問題,。Ⅱ類是復(fù)方中至少有一個(gè)組份為未上市藥物,，或雖然皆為上市藥物但其中有組份針對(duì)未獲批準(zhǔn)的適應(yīng)證(新適應(yīng)證) 或能夠取得既往未知的臨床療效。顯然,，Ⅱ類復(fù)方藥物的創(chuàng)新度高于Ⅰ類,。按此分類標(biāo)準(zhǔn),，Entresto 和依葉分別屬于Ⅱa 類和Ⅱb 類，是目前國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上為數(shù)不多的具有獨(dú)特創(chuàng)新內(nèi)涵的復(fù)方藥物,。Ⅱ類復(fù)方藥物也將給我國(guó)藥品注冊(cè)審評(píng)帶來挑戰(zhàn),。

雖然我國(guó)制藥企業(yè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的單方藥物較少，但這并不妨礙我們?cè)趶?fù)方領(lǐng)域的探索,。目前國(guó)際上許多化學(xué)藥物的專利已經(jīng)或即將到期,，與其低水平搶仿制，不如下功夫進(jìn)行充分的市場(chǎng)調(diào)研,，開發(fā)附加值更高的復(fù)方產(chǎn)品,，并積極開展大規(guī)模上市后臨床研究，打造屬于自己的重磅產(chǎn)品,。

參考資料：

1. Amlodipine/Atorvastatin: a review of its use in the treatment of  hypertension and dyslipidaemia and theprevention of cardiovascular disease

2.  A strategy to reduce cardiovascular disease bymore than 80%

3. 中國(guó)高血壓防治指南