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在表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）既有生存獲益的基礎(chǔ)上,，如何進(jìn)一步延長生存是 EGFR 突變陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域的熱點之一。 2019 年 9 月 30 日,，在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上,，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授牽頭的 ARTEMIS(CTONG1509) 研究結(jié)果驚艷亮相，A+T（貝伐珠單抗+厄洛替尼）新組合帶來了令人驚喜的無進(jìn)展生存（PFS）數(shù)據(jù),，A+T 組中獨立評審的中位 PFS 達(dá)到 18 個月,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過 T 組的 11.3 個月 [1],，其亞組分析數(shù)據(jù)帶來了更大的驚喜。業(yè)內(nèi)人士紛紛高呼,，這一研究將有望改變 NSCLC 一線治療格局,。 為了更好理解 ARTEMIS(CTONG1509) 研究的臨床意義，丁香園邀請遼寧省腫瘤醫(yī)院李曉玲教授對該研究進(jìn)行了深入解讀,。 ???????????? 點擊上方觀看精彩視頻 ARTEMIS(CTONG1509)： 推動 NSCLC 精準(zhǔn)治療進(jìn)一步前行 TKI 對于 EGFR 不同突變類型患者的療效一直是關(guān)注的焦點,。既往多項研究都發(fā)現(xiàn)，21 外顯子 L858R 突變患者對單藥 TKI 的獲益十分有限,，患者預(yù)后相對較差,，是臨床亟待解決的重要問題。 其原因可能與 21 外顯子 L858R 突變患者往往伴隨更多的合并突變影響 TKI 的靈敏性,、下游 EGFR 信號通路存在影響 TKI 靈敏性的磷酸化位點,、以及細(xì)胞周期分布等多種因素有關(guān) [2]。 李教授介紹,，CTONG 0901 研究首次在亞組分析中發(fā)現(xiàn) 19 外顯子缺失的患者應(yīng)用一代 TKI 的總生存（OS）優(yōu)于 21 外顯子 L858R 突變患者,，激發(fā)了探索提高 21 外顯子 L858R 突變患者療效的研究熱情。 ARTEMIS（CTONG1509）研究結(jié)果顯示,，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可明顯改善 21 外顯子 L858R 突變患者的 PFS,。 作為研究的參與者，李教授欣喜地指出,，在亞組分析當(dāng)中,，我們看到 21 外顯子 L858R 突變患者的 PFS 達(dá)到 19.5 個月 [1]，甚至超過了三代 TKI 奧希替尼單藥應(yīng)用的 14.4 個月的 PFS [3],。厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗為 21 外顯子 L858R 突變患者提供了迄今最長 PFS 的治療方案,。我們期待 OS 結(jié)果的發(fā)布,。 同時,，ARTEMIS(CTONG1509) 研究還發(fā)現(xiàn)，A+T 模式在腦轉(zhuǎn)移患者中顯示了較好的療效,。此前對于腦轉(zhuǎn)移患者,，我們可以選擇一代或三代的 TKI，現(xiàn)在我們又有了 A+T 這種新選擇,。 此外,，兩藥聯(lián)合并未出現(xiàn)我們擔(dān)心的副作用增加問題。A+T 組除了貝伐珠單抗的升高血壓副作用外,，并未發(fā)現(xiàn)更多的毒副作用發(fā)生,，患者的安全性和耐受性良好。 一線選藥原則： 療效,，耐藥,，安全性 一個都不能少 李教授指出,，對于 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者的治療選擇，目前我們已擁有了 6 種 TKI,，還有 A+T 聯(lián)合治療,。藥物的增多帶給醫(yī)患雙方更多的選擇?？傮w而言,，我們在一線選藥時要從全程管理的角度，綜合評估其療效,、安全性和耐藥等多方面因素,。 從療效看，一代 TKI 的 PFS 都在 8～11 個月之間 [4],，沒有統(tǒng)計學(xué)差異,。二代的阿法替尼 PFS 在 11 個月左右 [5]，達(dá)克替尼的 PFS 更優(yōu),，達(dá)到了 16.6 個月 [6],。而奧希替尼和 A+T 的 PFS 也明顯優(yōu)于一代 TKI。而對于 21 外顯子 L858R 突變的患者,，A+T 的 PFS 達(dá)到 19.5 個月,，或許是對這部分患者的最佳選擇。 從耐藥機(jī)制看,，一代 TKI 耐藥主要是出現(xiàn) T790M 突變,，A+T 耐藥后出現(xiàn) T790M 突變的比例與一代相似。二代 TKI 發(fā)生 T790M 的幾率比一代低,，因此 A+T 的聯(lián)合治療,，后續(xù)有更多使用奧希替尼治療的機(jī)會。 安全性問題也至關(guān)重要,，與一代和二代 TKI 相比,，奧希替尼的安全性相對較好，較少出現(xiàn)需要劑量調(diào)整或停藥的患者,。A+T 的聯(lián)合治療未出現(xiàn)新的不良反應(yīng),，臨床對貝伐珠單抗的安全性管理有比較充分的處理經(jīng)驗，因此也是可控的,。 最后是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),，貝伐珠單抗和一代 TKI 雙雙進(jìn)入醫(yī)保，而其他 TKI 目前還必須面對經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問題,。 EGFR 突變陽性 NSCLC 治療： 探索無止境 EGFR-TKI 藥物的問世開啟了肺癌精準(zhǔn)靶向治療的時代,。我們的探索也在更趨精準(zhǔn)的道路上從未停止。 ? 其一是耐藥機(jī)制探討,。ARTEMIS(CTONG1509) 研究顯示,，A+T 組患者較 T 單藥后續(xù) T790M 突變的發(fā)生沒有明顯差異,，但耐藥譜更加單純。未來我們需要擴(kuò)大樣本量,，明確 A+T 方案的耐藥機(jī)制以及耐藥后的治療選擇,。 ? 其二聯(lián)合治療是趨勢。那么,，靶向治療時代與當(dāng)前炙手可熱的免疫治療如何聯(lián)合能獲得更好的療效,，靶向治療與放療如何聯(lián)合，這些都是我們未來探索綜合治療模式的方向,。 參考文獻(xiàn) 1. Zhou Q et al. ARTEMIS(CTONG 1509) : Phase III study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC. ESMO oral presentation 1480O 2. Hong W et al.Prognostic value of EGFR 19-del and 21-L858R mutations in patients with non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2019 Oct;18(4):3887-3895. 3. Soria JC et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. 4. Langer CJ. Epidermal growth factor receptor inhibition in mutation-positive non-small-cell lung cancer: is afatinib better or simply newer? J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3303-6. 5. Sequist LV et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34. 6. Wu YL et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466. 責(zé)任編輯 | smier 圖片來源 | 現(xiàn)場攝制 |
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