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幽門螺桿菌（Hp）是胃癌最重要,，但可控的危險(xiǎn)因素,，我國Hp感染率高達(dá)55.8%[1]，而Hp又是慢性胃炎的主要病因,，在消化性潰瘍的發(fā)病中亦起主要作用,。對于本篇內(nèi)容的“主角”，在臨床中,，您是否經(jīng)常被問到這些“焦點(diǎn)”問題,，并感到困惑：如果患者仍然陽性應(yīng)立即進(jìn)行再次治療嗎,？為什么四聯(lián)方案中需要添加抑酸藥物,，選擇標(biāo)準(zhǔn)是什么,？如果你也對上述問題感到困惑，今天由北京大學(xué)第一醫(yī)院成虹教授為您帶來的干貨滿滿一期云分享,，一定不要錯過,！Hp感染總是會導(dǎo)致胃炎[1],。一旦感染Hp,，在進(jìn)行胃鏡檢查或組織學(xué)檢查時(shí)就可以看到慢性活動性胃炎等胃黏膜炎癥。由于Hp還與很多臨床疾病密切相關(guān),，因此早在《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》（以下簡稱《京都共識》）[2]中即建議“治療所有的Hp感染者,，除非有抗衡因素”。同樣,，我國發(fā)布的《第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告》（以下簡稱《國六共識》）[3]也強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn),，指出“Hp胃炎是一種感染性疾病，無論有無癥狀或并發(fā)癥,，只要證實(shí)Hp感染,，且無抗衡因素者都需要接受根除治療”。此外,，根除Hp更重要的獲益是為了降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。Hp感染是胃癌的一個(gè)重要可控的危險(xiǎn)因素，已有大量流行病學(xué)研究證實(shí),，很多還是來自我國的大樣本臨床研究,，例如山東臨朐研究、福建長樂研究等均提示根除Hp可以顯著降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。現(xiàn)在更有研究提示,，根除治療還可以逆轉(zhuǎn)Hp所致的胃黏膜萎縮、腸化[3],。Hp還與一些胃外疾病相關(guān),，Hp與不明原因的缺鐵性貧血（IDA）、特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）和維生素B12缺乏有關(guān)[1],。在這些疾病中,，應(yīng)該尋找并根除Hp。首先,，Hp感染是一種感染性疾病，可在人與人之間相互傳播,，其主要定植在胃黏膜上皮細(xì)胞表面,。大多數(shù)人會在兒童期獲得，如果不進(jìn)行干預(yù)，大部分感染者到成年期即為終身攜帶,。長期的慢性感染會引起慢性炎癥,，隨著炎癥的進(jìn)展，就有可能發(fā)生胃黏膜萎縮,、腸化、非典型增生,，甚至胃癌,。Hp的慢性感染，最嚴(yán)峻的問題就是增加感染者未來發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn),。既然《京都共識》推薦治療所有Hp陽性者,，那么Hp菌株毒力分類還有意義嗎？我們強(qiáng)調(diào)只要感染Hp,，都會增加感染者未來發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn),。不同的Hp菌株類型，其風(fēng)險(xiǎn)也存在一定的差異,，例如細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA）和空泡毒素相關(guān)蛋白（VacA）陽性通常說明存在Hp感染,，致病力較強(qiáng)，致癌性也更強(qiáng)一些,。但需要注意的是,，即便是低毒力的菌株，如CagA,、VacA陰性,，也同樣有致癌性。其實(shí)對于Hp感染,，無論毒力高低,，給感染者帶來的臨床疾病風(fēng)險(xiǎn)還與生活飲食習(xí)慣、遺傳背景等具有相關(guān)性,。在臨床工作中,，很多沒有癥狀的患者通常會問，沒有家族史,，需不需要根除Hp呢,？在診療實(shí)踐中，如果建議患者去做分型檢測,，如果發(fā)現(xiàn)是高毒力菌株,，那么患者知曉自己的分型致病性更強(qiáng)，患者的治療意愿和配合依從性通常也會更好,。通常人們提到的胃病多指慢性胃炎、消化性潰瘍等胃部疾病，而Hp感染確實(shí)是這類慢性胃腸疾病最主要的病因,。但除Hp感染外,，藥物因素，情緒因素,、飲食因素,，都可引起胃黏膜損傷，引起慢性胃炎,，包括潰瘍,。再有，如果患者有明顯的慢性活動性胃炎等,，而Hp檢測又是陰性的,，此時(shí)還要考慮Hp檢測假陰性的情況，并排除這種可能性,。《國六共識》[3]特意強(qiáng)調(diào)了關(guān)于家庭成員之間Hp的診斷和治療的管理問題，此前李兆申院士也牽頭制定了《中國居民家庭Hp感染的防控和管理專家共識》[4]強(qiáng)調(diào)以家庭為單位管理Hp,。Hp是一種感染性疾病,，而家庭中的兒童又是Hp的易感人群，如果家中成年人是Hp的感染者,，家庭中的兒童就容易被感染,。因此，根除Hp可以減少細(xì)菌在家庭成員之間的傳播,，自然也就降低了根除成功后的再感染風(fēng)險(xiǎn),，同時(shí)也保護(hù)了家庭中的兒童，降低了兒童感染的風(fēng)險(xiǎn),。很多醫(yī)生會忽略了病史和查體,，C14-UBT陰性即會告知患者檢查正常。更適合基層診斷Hp感染的方法是什么,？任何一種檢測方法都存在假陰性和假陽性的情況,。首先，無論是C14還是C13的呼氣試驗(yàn),，也存在假陰性和假陽性,。假設(shè)檢測臨界值是100，當(dāng)檢測結(jié)果在50~100之間,，或者100~150之間,，即臨界值上下50%時(shí)不能除外假陰性和假陽性的可能。此時(shí)可間隔一段時(shí)間復(fù)查或用其他方法檢測,。另外,，還可以結(jié)合臨床疾病判斷,，例如患者已經(jīng)患有慢性胃炎，消化性潰瘍等,，如果呼氣試驗(yàn)顯示陰性,，即使在臨界值附近，也可以考慮判斷為有Hp感染,。呼氣試驗(yàn)還可以用于根除治療后療效評估,，評估時(shí)間應(yīng)在完成治療至少4周后。某些臨床疾病,，例如消化性潰瘍的患者,，通常可能在停用抗生素后,，還需抑酸治療,，這些藥物也會影響呼氣試驗(yàn)的準(zhǔn)確性,。因此,，共識/指南[3]也建議停用抑酸藥物至少2周，鉍劑,、抗生素（包括具有抗菌作用的中藥）至少4周,。因此，在用呼氣試驗(yàn)檢查時(shí),，需要綜合考慮藥物,、相關(guān)臨床疾病以及檢測值是否在臨界值上下50%的情況來判斷。★ 問題2 Hp耐藥檢測和基因檢測在臨床實(shí)際工作中的意義,？細(xì)菌耐藥檢測是近年來國內(nèi)外指南關(guān)注的問題,，當(dāng)前臨床的耐藥檢測主要指細(xì)菌培養(yǎng)和分子生物學(xué)方法。對于感染性疾病,，最理想的是在開始抗生素治療前進(jìn)行細(xì)菌耐藥檢測,，然后根據(jù)檢測結(jié)果選擇敏感的抗生素進(jìn)行治療。但Hp是比較特殊的細(xì)菌,，在體外培養(yǎng)的成功率較低,。另外，獲得Hp需要對患者進(jìn)行胃黏膜活檢,，需要通過胃鏡檢查來獲得胃黏膜組織,。而由于胃鏡檢查是有創(chuàng)檢查，而且在國外的檢測費(fèi)用也較高,，患者接受度較低,。因此，根除前常規(guī)進(jìn)行細(xì)菌耐藥檢測在臨床實(shí)踐中較難實(shí)現(xiàn),，目前指南主要推薦的是經(jīng)驗(yàn)性的根除治療,。但對于多次治療失敗的患者，還是建議進(jìn)行細(xì)菌耐藥性的檢測后再行治療。今年發(fā)布的《國六共識》和《幽門螺桿菌感染的處理：馬斯特里赫特VI/佛羅倫薩共識報(bào)告》（以下簡稱《馬Ⅵ共識》）[1,3],，推薦對于初次治療失敗的患者,，可以考慮進(jìn)行基因耐藥檢測。另外,，近年來,，隨著PCR技術(shù)逐漸在醫(yī)院普及，使用分子生物學(xué)方法檢測Hp耐藥基因型,，對指導(dǎo)抗生素治療也具有重要價(jià)值,。實(shí)際上有條件的情況下，在細(xì)菌耐藥率較高的地區(qū),，無論是在初次治療還是多次治療失敗后,，進(jìn)行細(xì)菌耐藥性檢測均是理想的選擇。我國推薦的初次Hp根除治療方案是什么,？療程多長,？如何管理不良反應(yīng)？最新《國六共識》仍推薦鉍劑四聯(lián)方案作為Hp感染者的初次和再次治療方案,，療程14天,。我國主要推薦含鉍劑四聯(lián)方案是與逐漸升高的細(xì)菌耐藥性相關(guān)，在方案中增加鉍劑可以克服細(xì)菌耐藥性,，提高根除率,。治療過程中的不良反應(yīng)主要與抗生素有關(guān)，因此,，需要臨床醫(yī)生了解不同的抗生素都有哪些不良反應(yīng),。例如阿莫西林最常見的不良反應(yīng)是皮疹，如果出現(xiàn)應(yīng)立即停藥,?？死顾刈钪饕牟涣挤磻?yīng)是口苦，如果事先告知患者,，出現(xiàn)后則不需要停藥,；但它還有另一個(gè)不良反應(yīng)是心律失常，如果患者既往有心臟病史,，一旦出現(xiàn)心律失常,，則需要立即停藥。而左氧氟沙星的不良反應(yīng)發(fā)生率也較高,，對于有心臟疾病和腦血管疾病的患者需要慎重,。四環(huán)素要注意對肝腎的影響；呋喃唑酮最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是神經(jīng)炎,，個(gè)別患者還可能出現(xiàn)藥物熱,，當(dāng)以上這些不良反應(yīng)發(fā)生時(shí),，需要停藥。《馬Ⅵ共識》[1]推薦對于無法獲得鉍劑的地區(qū),，可以選擇伴同方案（PPI,、阿莫西林、克拉霉素和一種硝基咪唑類藥物同時(shí)給藥）,，但由于該方案中含有三種抗生素,，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。我國不推薦伴同方案,，一方面是因?yàn)槲覀兡軌颢@得鉍劑,，另一方面是同時(shí)使用三種抗生素不但不良反應(yīng)發(fā)生率高，初次治療失敗后選擇再次治療方案會更加困難,。因此,，在選擇抗生素時(shí)，一方面是要注意細(xì)菌耐藥的問題,，例如無論患者是初次治療還是補(bǔ)救治療,，盡量不要選擇既往已經(jīng)應(yīng)用過容易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的抗生素，如克拉霉素,、左氧氟沙星這兩種抗生素,。另一方面還要關(guān)注患者的基本情況,，合并用藥越多,，基礎(chǔ)疾病越多，在治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也就越高,。此外,，臨床醫(yī)生還要了解這些藥物之間的相互作用，比如克拉霉素與他汀類藥物間的相互作用,。只有關(guān)注到這些問題后,，醫(yī)生才能更好地為患者選擇合適且不良反應(yīng)發(fā)生率低的治療方案。初次根除后需要間隔多久復(fù)查,？如果患者仍然陽性應(yīng)立即進(jìn)行再次治療嗎,？ 無論是初次治療還是補(bǔ)救治療，在一次治療結(jié)束后,，都要評估Hp是否根除成功,。要至少停用抗生素4周以上，才能夠進(jìn)行呼氣試驗(yàn)檢測Hp是否被根除,。今年《國六共識》[3]推薦需停用抗生素4~6周后評估,，目的是延長復(fù)查間隔時(shí)間，以減少假陰性的可能,。 對于治療失敗的患者,，通常如果沒有必須治療的疾病,，例如活動性潰瘍，一般建議間隔3~6個(gè)月后再進(jìn)行補(bǔ)救治療,。尤其對于多次治療失敗的患者,，如果能夠間隔半年以上再次進(jìn)行根除治療，有可能會獲得比較好的治療效果,。另外,，對于補(bǔ)救治療的患者，如果沒有進(jìn)行細(xì)菌耐藥性檢測,，在選擇抗生素的時(shí)候就一定要注意盡量選擇既往沒有用過的抗生素,，尤其是那些容易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的抗生素，如克拉霉素和左氧氟沙星,。這兩種抗生素對Hp的作用具有 “全或無”的特點(diǎn),，而且繼發(fā)耐藥率高，如果在既往治療方案中失敗了,，再次使用很有可能體內(nèi)的Hp對它們已經(jīng)產(chǎn)生耐藥了,，很容易導(dǎo)致再次根除失敗。因此,，在補(bǔ)救治療時(shí)應(yīng)盡量選擇不容易發(fā)生繼發(fā)性耐藥的抗生素,，例如阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮,。 此外,，抑酸不足也是導(dǎo)致治療失敗的一個(gè)重要原因。臨床可以通過增加抑酸藥物的劑量,，或選擇不容易受CYP2C19代謝基因型影響的抑酸藥物或具有更好抑酸效果藥物,，以減少因抑酸不充分所導(dǎo)致的治療失敗，提高根除率,。 對于患者依從性的問題,，在治療之前要跟患者進(jìn)行充分的溝通，在選擇方案的時(shí)候盡量選擇不良反應(yīng)發(fā)生率低的抗生素組合方案,，提高患者的依從性,，也有助于提高根除成功率。 為什么四聯(lián)方案中需要添加抑酸藥物,，選擇標(biāo)準(zhǔn)是什么,？在目前所有的Hp根除方案中都需要使用抑酸藥物。那為何在治療方案中一定要聯(lián)合應(yīng)用抑酸藥物呢,？
最主要的原因是Hp的存活和復(fù)制依賴于胃內(nèi)pH值,。在低酸環(huán)境下，Hp處于增殖不活躍的狀態(tài),，當(dāng)使用抑酸藥物使胃內(nèi)的pH升高至5~6以上水平時(shí),，Hp才能進(jìn)入比較活躍的增殖期,，而用來根除Hp的抗生素如阿莫西林、克拉霉素等,，主要是用于細(xì)菌的增殖狀態(tài),，此時(shí)抗生素才能發(fā)揮出良好的抗菌作用。因此,，如果只用抗生素,，不但很難殺滅Hp，還會誘導(dǎo)Hp對抗生素耐藥,。因此抑酸效果越好,，抑酸越充分，越能夠使抗生素達(dá)到更理想,、更好的抗菌效果,。一些PPI會受到CYP2C19代謝基因型的影響，在快代謝型或中間代謝型的患者中,，抑酸效果就不會太理想,。針對這類患者選擇抑酸藥物時(shí)，盡量選擇受CYP2C19代謝基因型影響小的,。我國推薦的四聯(lián)根除方案中的抗生素組合的原則是什么,？《國六共識》仍然重點(diǎn)推薦了含鉍劑的四聯(lián)方案，并拓展了5種抗生素組合方案：即PPI+鉍劑+兩種抗生素的組合（阿莫西林聯(lián)合克拉霉素,、阿莫西林聯(lián)合左氧氟沙星,、四環(huán)素聯(lián)合甲硝唑、阿莫西林聯(lián)合甲硝唑,、阿莫西林聯(lián)合四環(huán)素）[5],。但值得注意的是,，并不是任意兩種抗生素都可以組合,，這需要基于不同抗生素的抗菌機(jī)制來選擇，例如抑菌劑一般不適合與殺菌劑組合在一起,，通常具有相同抗菌機(jī)制的兩種抗生素在體內(nèi)合用后才能得到良好的抗菌效果,。對于需要長期服用抗血小板藥物的心血管疾病患者，根除Hp的獲益是什么,？在Hp感染者中,，應(yīng)用抗血小板藥物（例如阿司匹林）或非甾體抗炎藥（NSAIDs）會增加患者消化性潰瘍及其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。計(jì)劃開始長期應(yīng)用抗血小板藥物的患者建議行Hp檢測及治療,，以降低這些患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn),，尤其對于有消化性潰瘍病史患者。Hp根除治療過程中如何有效進(jìn)行患者教育,？在導(dǎo)致治療失敗的因素中,，除細(xì)菌耐藥外,，患者的治療依從性也是重要原因。Hp根除治療目前需要14天的療程,，長療程可能帶來治療依從性不佳,。因此，對患者的教育重點(diǎn)是使患者首先能夠完成14天的療程,，避免忘記服藥或者漏服,。另外，四聯(lián)方案需要使用兩種抗生素,，再加上PPI和鉍劑,，并且早晚均需要服藥，不同的藥物間還要區(qū)分飯前或飯后服用,，容易導(dǎo)致漏服,。再有患者通常看到藥物種類較多劑量也較大,，也會產(chǎn)生恐懼心理,。因此，首先需要向患者強(qiáng)調(diào)根除治療的意義,；其次要告知患者治療失敗后再次治療容易造成細(xì)菌耐藥,，再次根除會更加困難；另外,，要提前告知患者可能的不良反應(yīng),，當(dāng)出現(xiàn)一些胃部不適、頭暈,、惡心等癥狀時(shí)不要恐懼,，如果癥狀不嚴(yán)重，沒有發(fā)生藥物過敏反應(yīng),，盡量要堅(jiān)持服藥,，爭取首次即根除成功。與患者的溝通方式上,，目前主要通過門診就診時(shí)醫(yī)患溝通,；讓患者注冊問診平臺，服藥期間通過線上方式進(jìn)行溝通等,。治療后還需要告知患者要復(fù)查,，了解細(xì)菌是否根除成功。臨床中,，我們會遇到有些消化性潰瘍的患者,，治療后癥狀緩解了就以為是根除成功，但實(shí)際并不一定,，因此要跟患者強(qiáng)調(diào)按療程服藥,，停藥4周后再進(jìn)行呼氣試驗(yàn)判斷是否根除成功,。確認(rèn)是否成功的目的一方面是降低未來消化性潰瘍，甚至胃癌的發(fā)生或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，并且也可以阻斷Hp在家庭成員間的傳播,。
成虹教授 - 北京大學(xué)第一醫(yī)院 消化內(nèi)科
- 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會第七,、八屆幽門螺桿菌學(xué)組秘書
- 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會第九、十屆幽門螺桿菌學(xué)組副組長
- 中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會消化病學(xué)專家委員會常委
- 中國中醫(yī)藥研究促進(jìn)會消化整合醫(yī)學(xué)執(zhí)行理事
- 中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會慢病管理分會委員會常委
- 北京醫(yī)學(xué)會腸道微生態(tài)及幽門螺桿菌分會常委
- World Journal Gastroenterology等雜志審稿專家
- 主要從事幽門螺桿菌感染檢測,、治療,、耐藥相關(guān)方面的研究，已發(fā)表相關(guān)文章80余篇,。曾參加第2-5次中國幽門螺桿菌感染處理共識的制定,，并負(fù)責(zé)第4、5次共識檢測部分主要內(nèi)容的撰寫
1.Malfertheiner P, et al. Gut. 2022 Aug 8: gutjnl-2022-327745.2.Sugano K, et al. Gut 2015;64:1353–1367. doi:10.1136/gutjnl-2015-309252.3.中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌（Hp）學(xué)組.中華消化雜志.2022 42(5):289-303.4.國家消化系疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海),等.中國居民家庭幽門螺桿菌感染的防控和管理專家共識(2021年)[J].中華消化雜志,2021,41(4):13.5.《新版中國幽門螺桿菌感染治療指南都講了啥,，這一篇先睹為快,！》.https://mp.weixin.qq.com/s/9dm7CzdPjJ2V-BHaq5nYBQ.更多消化肝病臨床知識哪里看？ 快來“醫(yī)生站”瞧一瞧??
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