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奧希替尼耐藥了,！出現(xiàn)什么耐藥突變、就聯(lián)合什么靶向藥物,，這種思路可行嗎,？ 奧希替尼，最經(jīng)典的第三代EGFR抑制劑,，分別于2015年和2017年獲得了FDA（美國）與NMPA（中國）的上市批準,。 至今為止，奧希替尼已經(jīng)成為了EGFR突變的非小細胞肺癌最常用的靶向治療藥物之一,。但是隨著奧希替尼應用的普及,，很快，另一個問題開始逐漸顯露——奧希替尼耐藥之后,，患者該如何治療,？ 在奧希替尼耐藥的案例當中，因EGFR以外的基因突變或其它異常而導致的案例占了很大的比例（接近50%）,。這些案例又分為2類：患者不再存在EGFR相關的突變,，或者患者在耐藥之后同時存在EGFR與其它基因的突變。 這一次,，我們主要討論的就是后一種情況——如果患者是因為增加了一些新的基因突變而對奧希替尼耐藥,，那么在后續(xù)治療當中使用聯(lián)合治療的思路，也就是奧希替尼（或其它EGFR抑制劑）與對應靶點的靶向治療藥物的“1+1”方案,，是否能夠取得理想的療效呢,？ 基因藥物匯為大家?guī)砹?個案例。 案例1：EGFR+MET 一位51歲的男性患者,，確診為Ⅳ期肺腺癌,。在接受奧希替尼治療耐藥后，基因檢測結果顯示為EGFR外顯子19缺失突變、T790M突變,，伴隨MET擴增,。 由于患者T790M突變和MET擴增共存，因此醫(yī)生考慮為患者選擇聯(lián)合用藥的方案,，參與到了臨床試驗當中,。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奧希替尼（80 mg,，qd）的方案治療,，患者在42天復查時實現(xiàn)了部分緩解，肺部病灶縮小了46.5%,，咳嗽,、咳痰等癥狀明顯改善。  患者對奧希替尼耐藥后出現(xiàn)的是MET擴增,，使用的方案為奧希替尼+克唑替尼,。其中，克唑替尼是一款ALK/ROS1/MET多靶點抑制劑,，盡管目前獲批的適應癥主要為ALK及ROS1陽性的非小細胞肺癌,，但對于MET異常的患者也有一定的治療效果。 此外,，臨床上部分對奧希替尼耐藥后出現(xiàn)了MET擴增的患者,，也會選擇奧希替尼+沃利替尼（賽沃替尼）或特泊替尼等EGFR+MET抑制劑的聯(lián)合用藥方案，同樣有許多獲益案例,。 案例2：EGFR+NTRK 一位50歲的男性,，最初確診右肺ⅢA期肺腺癌，并接受了肺葉切除術,，基因檢測確認了同時存在EGFR ex19del以及T790M突變,。 后續(xù)患者出現(xiàn)了復發(fā)轉移，接受吉非替尼治療后出現(xiàn)胸腔積液,，因此改為奧希替尼治療方案,。奧希替尼為患者帶來了11個月的無進展生存期。 奧希替尼治療進展后,，患者的治療方案改為順鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗,；再次進展后，患者的治療方案改為安羅替尼+多西他賽,。 三線治療的療效持續(xù)了5個月后,，患者的疾病再次復發(fā)。此時,，他接受了二代測序,，結果提示了一種新的突變：NTRK1融合突變,。 經(jīng)過分析，醫(yī)生認為這很可能是患者對于奧希替尼耐藥的原因,，于是“對癥下藥”,，為患者選擇了奧希替尼+恩曲替尼的聯(lián)合方案。結果還比較理想,，患者的疾病有所緩解,！ 雖然不如MET擴增常見，但NTRK融合突變也是EGFR突變的患者對于奧希替尼耐藥的可能原因之一,。目前臨床上已經(jīng)獲批的NTRK抑制劑有拉羅替尼和恩曲替尼兩款,，在研的藥物非常多，其中部分新藥已經(jīng)在臨床試驗當中取得了卓越的數(shù)據(jù),，包括瑞波替尼（TPX-0005）,、他雷替尼（AB-106）等等。 這個案例當中的患者,，最初檢測是已經(jīng)存在T790M突變,，這種突變將導致患者對包括克唑替尼在內(nèi)的第一代及第二代EGFR抑制劑耐藥。 案例3：EGFR+RET 一位62歲的女性患者,，確診為轉移性肺腺癌（T3N2M1c）,，同時經(jīng)二代測序（NGS）確認了EGFR ex19del突變。 患者接受了厄洛替尼一線治療,，15個月后進展，并確認了EGFR ex19del與T790M突變共存,，二線接受了奧希替尼治療,。15個月后患者出現(xiàn)肝轉移，再次進行活檢,，基于DNA的檢測結果發(fā)現(xiàn)在EGFR ex19del與T790M突變?nèi)匀淮嬖诘那闆r下,，出現(xiàn)了MDM2擴增與PTEN突變。 此時患者已經(jīng)沒有對應的靶向治療方案可以選擇,，因此嘗試了奧希替尼+卡鉑+培美曲塞方案,，但因骨髓毒性而停用化療。此時,，基于RNA的二代測序結果帶來了新的選擇：患者存在ANK3-RET融合突變,。 醫(yī)生復核了患者在接受奧希替尼治療之前的活檢標本，結果顯示當時患者并沒有ANK3-RET融合,，也就是說,，RET融合突變是患者在接受奧希替尼治療期間新出現(xiàn)的，極有可能正是患者對于奧希替尼耐藥的原因,。 因此患者開始接受奧希替尼+普雷西替尼（普拉替尼）方案的聯(lián)合治療,，期間經(jīng)歷了一次劑量調(diào)整。治療僅1個月，患者的原發(fā)病灶開始消退,、一個肝轉移病灶消失,；又4周后，患者的原發(fā)病灶進一步縮小,，另一個肝轉移病灶也有了明顯的縮?。?/span> 患者對于奧希替尼耐藥之后,，發(fā)現(xiàn)了RET融合突變,，使用的是EGFR+RET抑制劑的方案。其中的普雷西替尼（普拉替尼）即BLU-667,，是第二款獲得FDA批準用于RET陽性非小細胞肺癌患者的靶向藥物,，目前已經(jīng)在中國上市。 “奧希替尼+”：聯(lián)合方案為患者延長生命 除上述3則案例以外,，我們還收集了很多相似的患者案例,。 有患者對奧希替尼耐藥，同時通過二代測序（NGS）檢測到了HER2擴增的耐藥原因,，對此醫(yī)生給予了阿法替尼+吡咯替尼的方案,。這兩款藥物均為EGFR（HER1）/HER2抑制劑，能夠同時針對EGFR突變與HER2擴增,，取得了不錯的療效,。 還有患者對于吉非替尼+安羅替尼（抗EGFR+抗血管）耐藥之后同時檢測到了EGFR L858R突變與HER2擴增，治療方案更換為吉非替尼+吡咯替尼,；后續(xù)再次耐藥,，發(fā)現(xiàn)基因突變類型變?yōu)?strong>EGFR T790M突變與HER2擴增，因此更換為奧希替尼+吡咯替尼方案,，同樣也獲得了不錯的療效,。 “雙抗”，即能夠同時抑制兩個靶點的靶向治療藥物,，在奧希替尼耐藥的治療當中也發(fā)揮了獨特的潛力,，如阿米萬他單抗（Amivantamab-vmjw，Rybrevant,，JNJ-6372）這款EGFR/MET雙靶點抑制劑,。阿米萬他單抗+拉澤替尼（一款第三代EGFR抑制劑）+化療（卡鉑+培美曲塞，即LACP方案）的組合方案,，已經(jīng)能夠在不限耐藥突變類型的患者當中取得高達50%的緩解率,。 DAJH-1050766這款在研新藥與第二代ALK抑制劑布加替尼和第四代EGFR抑制劑BPI-361175的結構都具有一定的相似性，因此對于前代ALK抑制劑耐藥的患者,、第三代EGFR抑制劑耐藥的患者,，以及EGFR/ALK雙突變的患者,，都有一定的治療潛力。 目前部分用于奧希替尼耐藥患者的臨床試驗項目正在招募受試者,，如果大家希望嘗試新藥或新治療方案,，可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602）了解臨床試驗項目詳情。如果大家對于現(xiàn)有的治療方案效果不滿意,，希望獲得其他權威醫(yī)院,、權威專家的會診幫助，或者希望了解醫(yī)療水平更發(fā)達國家對于相同情況的患者所采用的治療方案,，也可以咨詢基因藥物匯獲得幫助,。 奧希替尼耐藥，患者的靶向治療“目錄”就翻到了結尾,？當然不是這樣,。無數(shù)的研究者、醫(yī)生都在不斷地書寫,，擴充著這份能夠為患者“續(xù)命”的“目錄”,，開啟一個接續(xù)于“奧希替尼時代”之后的“后奧希替尼時代”。 我們衷心希望這些新藥臨床試驗能夠取得圓滿的成功,，將更多有價值的選擇,，送到癌癥患者們的面前。 希望了解國外最新藥物治療方案,？ 試試與國際知名專家直接對話,！ *基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會議摘要,，僅供專業(yè)人士參考,，不能作為真實世界應用效果的保障。新藥臨床試驗應在醫(yī)生或專業(yè)人士的指導下進行,，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物,。 |
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