一名44歲的女性患者，臨床診斷為IV期肺腺癌,，EGFR基因L858R突變,，先接受吉非替尼治療，出現(xiàn)EGFR基因的T790M耐藥突變之后改為奧希替尼治療,。無進展生存時間達19個月,，然后不可避免地出現(xiàn)了耐藥，右腎上腺出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶,，液體活檢揭示出MET基因擴增突變,，之前的EGFR基因L858R,、T790M突變?nèi)匀淮嬖凇?/p>

針對MET基因擴增導(dǎo)致的耐藥，患者開始使用克唑替尼（250mg,，每天兩次）聯(lián)合奧希替尼進行治療，腫瘤病灶對這種聯(lián)合用藥產(chǎn)生了應(yīng)答,，雙下肢的疼痛,、厭食、疲勞和水腫都獲得了緩解,。

3個月后,，由于頭暈、走路不穩(wěn)等癥狀,，患者回來就診,，CT掃描顯示右腎上腺病灶增大，雙側(cè)肺部和腹膜后淋巴結(jié)增多,，伴有胸腔積液增加,。

診斷后病情進展，重新進行液體活檢揭示出MET基因出現(xiàn)獲得耐藥突變,，D1228N/H,，Y1230H和D1231Y突變，D1231Y是一個新的突變,，之前未見有報道,。

患者同意進行試驗性用藥，開始使用卡博替尼（XL184）聯(lián)合奧希替尼進行治療,，卡博替尼的計量為每日80mg,，聯(lián)合用藥獲得非常好的療效，一周后,，患者的呼吸困難和不適的癥狀得到緩解,，可以下床活動，體力也逐漸得到恢復(fù),。胸部X光片檢查顯示左側(cè)胸腔積液減少,，雙側(cè)肺結(jié)節(jié)縮小。

一個月后,，患者出現(xiàn)嚴重的呼吸困難,，甚至不能躺下接受胸部CT掃描，X光片檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)肺有新的病灶,，此外患者還有心動過速,、惡液質(zhì)和急性呼吸窘迫綜合征。重新進行液體活檢發(fā)現(xiàn)MET基因的D1228H,、Y1230H和D1231Y檢測不到了,，但D1228N的突變從44%增加到65%,。

通過計算機模型，研究者研究MET基因的這幾個突變對蛋白和藥物結(jié)合的影響,，這四個獲得性耐藥突變感染了克唑替尼對ATP結(jié)合域的結(jié)合,，導(dǎo)致對克唑替尼耐藥，D1228H,、Y1230H和D1228N/D1231Y對MET蛋白的環(huán)狀結(jié)構(gòu)域影響有限,，因此不影響卡博替尼對ATP結(jié)合域的結(jié)合，但是D1228N單獨突變會導(dǎo)致MET蛋白環(huán)狀結(jié)構(gòu)域不穩(wěn)定,，影響了卡博替尼的療效,，導(dǎo)致對卡博替尼的耐藥。

下面的圖示比較想盡,，不過一般也無需徹底了解這些,，一個比較靠譜的基因檢測公司，會根據(jù)其基因突變來給出比較詳盡的解釋,，是否耐藥,、該用什么藥物等等。

癌度為您總結(jié)一下：

從整個治療過程來看，患者在開始使用MET抑制劑后,，也就是奧希替尼聯(lián)合克唑替尼之后,，其基因突變的情況越來越復(fù)雜，可能那些耐藥的基因突變本身就存在,。只是隨著使用藥物的種類不同,，而逐漸地各自獲得了競爭優(yōu)勢，表現(xiàn)出來,。

因此在聯(lián)合使用藥物的時候,，一定要注重液體活檢這個技術(shù)，當(dāng)然如果在單藥可以控制,，且沒有實質(zhì)性基因檢查證據(jù)的情況下,，最好不要輕易聯(lián)合多種靶向藥物,，以至癌細胞的基因突變越來越復(fù)雜，這會導(dǎo)致后續(xù)的治療非常被動,。

另一個需要大家注意的是,，如果發(fā)現(xiàn)有MET基因擴增導(dǎo)致的奧希替尼耐藥，那么最開始就聯(lián)合卡博替尼（XL184）可能并不是一個明智之舉,，可以選擇使用克唑替尼等,，將XL184留到后面。

我們通過上面這個案例可以看出,，患者使用奧希替尼聯(lián)合克唑替尼獲得了一定無進展生存期?？诉蛱婺崮退幒罂芍匦略賳⒂每ú┨婺崤c奧希替尼的聯(lián)合,。