對(duì)于肺癌患者來說,，這是最壞的時(shí)代，也是最好的時(shí)代,。

肺癌是我國(guó)發(fā)病率最高,，同時(shí)也是死亡率最高的癌癥之一,。不幸罹患肺癌，確實(shí)是一個(gè)令人難以接受的事實(shí),。

而幸運(yùn)的是,，隨著腫瘤醫(yī)療研發(fā)的不斷加速，近兩年來針對(duì)肺癌的治療藥物不斷取得重要突破,，近期上市的抗癌藥物PD-1抑制劑和靶向藥奧希替尼（AZD9291,，商品名泰瑞沙）讓肺癌的治療直接進(jìn)入了一個(gè)全新的階段。

今天,，我們就和大家聊一聊肺癌的重要治療方式之一：EGFR突變患者在靶向藥耐藥后,，應(yīng)該怎樣治療的實(shí)用攻略。

在中國(guó),，肺癌患者有一個(gè)重要的概念必須了解：30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突變，對(duì)于EGFR突變的肺癌患者來說,，一線治療使用EGFR一代靶向藥易瑞沙/特羅凱/凱美納,，不僅治療有效率高、副作用小,，還能獲得平均超過十個(gè)月的有效期,。

然而靶向藥都存在耐藥的問題，當(dāng)EGFR一代靶向藥耐藥后,，約50%的患者會(huì)產(chǎn)生新的突變EGFR T790M,，這時(shí)候就輪到靶向藥奧希替尼大顯身手了。奧希替尼是第三代EGFR抑制劑,，針對(duì)T790M突變的肺癌患者,，有效率高達(dá)70%左右。

第一代EGFR抑制劑→第三代EGFR抑制劑,，這樣“打怪升級(jí)”是大家公認(rèn)的最佳方案,。

隨著第三代EGFR靶向藥，奧希替尼在國(guó)內(nèi)上市并正式投入臨床使用,，一個(gè)迫切的問題開始不斷縈繞在醫(yī)學(xué)界和病友心頭：如果9291耐藥了,，接下來到底該怎么辦？面對(duì)實(shí)際病例應(yīng)該怎樣分析,，如何應(yīng)對(duì),？

今天，我們就寫一篇關(guān)于9291耐藥的實(shí)用臨床攻略,。

首先,，制定臨床攻略前我們需要知道三代EGFR抑制劑的耐藥原因,。根據(jù)耐藥突變基因的類型,，我們將其分為以下兩種：

• EGFR之外的突變

EGFR突變之外，顧名思義就是隨著EGFR藥物的耐藥,，患者產(chǎn)生了全新的突變,，不在EGFR體系之內(nèi)。這些EGFR之外的基因突變數(shù)不勝數(shù),，有MET擴(kuò)增,、HER2擴(kuò)增或是突變、HGF過表達(dá),、CRKL擴(kuò)增,、NF1缺失、HGFR3激活,、KRAS突變或BRAF突變等等,。

總體來說，MET擴(kuò)增和RAS-MARK信號(hào)通路激活是奧希替尼耐藥產(chǎn)生的常見機(jī)制,。這些耐藥突變,，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞繞過了奧希替尼的抑制，讓生長(zhǎng)信號(hào)恢復(fù),，癌細(xì)胞因此耐藥,。這就好比交警設(shè)置了路障攔截違規(guī)車輛，而違規(guī)車選擇了其他的道路逃避攔截到達(dá)目的地,。

• EGFR之內(nèi)的突變

引起奧希替尼耐藥的一大部分原因是由于EGFR內(nèi)部又產(chǎn)生了新的突變C797S（約40%概率）,。除了C797S，還觀察到G796S/R,、L718Q、L747P,、L792F/Y/H等其他突變,。這些突變可內(nèi)在的改變EGFR與奧希替尼的結(jié)合能力，導(dǎo)致耐藥,?？梢岳斫鉃槟[瘤細(xì)胞通過發(fā)動(dòng)機(jī)升級(jí)無視交警路障，直接沖關(guān),。

當(dāng)然除了這些EGFR的內(nèi)外突變,，還有很多其他的原因，如小細(xì)胞轉(zhuǎn)化,、或其他約10~20%的未知耐藥原因,。總之,，腫瘤細(xì)胞是比較聰明的,，他們通過各種改變來對(duì)抗藥物,，腫瘤治療就是與腫瘤細(xì)胞的博弈。

說完耐藥原因，再來說說如何應(yīng)對(duì)靶向藥奧希替尼的耐藥,。

到目前為止,，腫瘤醫(yī)療界尚未得出一個(gè)針對(duì)奧希替尼耐藥后如何治療確切的答案。根據(jù)一些前沿醫(yī)療研究及臨床實(shí)踐,，對(duì)奧希替尼耐藥后的治療可以采取這么幾個(gè)方案：

• 奧希替尼與其它藥物聯(lián)合使用,，推遲或克服耐藥

聯(lián)合使用顧名思義，就是服用奧希替尼的期間聯(lián)合其他的藥物,，達(dá)到推遲或克服耐藥的目的,。之前在耐藥機(jī)制里介紹到，癌細(xì)胞總是傾向于產(chǎn)生新的突變,，來沖破靶向藥物的圍追堵截,。而這其中有相當(dāng)一部分原因是MET擴(kuò)增和RAS-MARK信號(hào)通路激活。

有基礎(chǔ)研究顯示：?jiǎn)为?dú)使用奧希替尼處理T790M突變的腫瘤細(xì)胞134天后,，開始出現(xiàn)耐藥,，而奧希替尼聯(lián)合司美替尼在相同時(shí)間內(nèi)沒有觀察到耐藥顯現(xiàn)。

小鼠實(shí)驗(yàn)中,，T790M腫瘤老鼠每天服用奧希替尼三個(gè)月后出現(xiàn)耐藥,，接著聯(lián)合司美替尼使用后，50%的老鼠產(chǎn)生應(yīng)答,，1-2個(gè)月后腫瘤明顯縮小,。

奧希替尼聯(lián)合司美替尼在細(xì)胞系和老鼠模型上驗(yàn)證有效。所以阿斯利康早在2014年啟動(dòng)了TATTON（NCT02143466）一期多方案組臨床試驗(yàn),，分三個(gè)組：

1. 奧希替尼聯(lián)合PD-L1單抗,；

2. 奧希替尼聯(lián)合司美替尼（MEK抑制劑）；

3. 奧希替尼聯(lián)合Savolitinib（MET抑制劑）,。

第一組因間質(zhì)性肺炎比例過高被暫停,，其他兩組數(shù)據(jù)暫無，期待相關(guān)的試驗(yàn)結(jié)果盡快公布,，為患者提供更多的選擇,。

• 間歇式給藥、劑量調(diào)整,、穿插其他治療方式

在針對(duì)奧希替尼耐藥的探索中,，存在這么一種嘗試：奧希替尼起效后，換其他治療方式如其它靶向藥、放療,、化療,，或者降低計(jì)量服用，可以推遲耐藥突變的發(fā)生,？

有研究表明采用藥物抑制時(shí),，癌細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生了依賴，治療過程中突然停藥,，會(huì)讓癌細(xì)胞一下子不適應(yīng),，進(jìn)而逐漸死亡。

這聽起來挺神奇,，但的確有一定的理論支持,。

如舒尼替尼間斷給藥治療腎癌的回顧性研究和前瞻性研究得出了間歇式給藥治療是安全可靠且有效；又如ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞,，將ALK抑制劑除去,，癌細(xì)胞增殖受阻，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡,。

有人大膽嘗試類似方法,，雖然有患者的確在超過1、2年的時(shí)間里沒有發(fā)生耐藥,，但作為個(gè)案,，完全沒有經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的臨床試驗(yàn)論證，我們期待未來能有更多臨床數(shù)據(jù)證實(shí)這個(gè)論斷,。

至少在目前,，這個(gè)方案暫時(shí)缺乏權(quán)威認(rèn)證，不宜使用,。

• 開發(fā)新藥或老藥新用,，克服耐藥

本文前部分提到，引起奧希替尼耐藥的一大部分原因是由于EGFR內(nèi)部又產(chǎn)生了新的突變C797S（約40%概率）,。

去年,，國(guó)內(nèi)肺癌大咖吳一龍團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)雜志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治療經(jīng)歷：患者奧希替尼耐藥之后出現(xiàn)了反式的C797S突變，通過聯(lián)合特羅凱,，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤3個(gè)月的控制,。這應(yīng)該是世界上首次對(duì)攜帶EGFR T790M突變和反式C707S雙突變的肺癌患者,，使用第一代和第三代靶向藥聯(lián)合進(jìn)行控制的報(bào)道（詳情看：吳一龍：全球首例,，一代和三代EGFR TKI聯(lián)合治療AZD9291耐藥肺癌患者）。

所謂反式,，指的是C797S突變和T790M突變不在同一個(gè)染色體上,，之前的細(xì)胞研究就證實(shí)一代和三代靶向藥聯(lián)合有效。與之對(duì)應(yīng)的是順式，指的是兩個(gè)突變?cè)谕粋€(gè)染色體上,，這種情況就比較棘手,。具體順反式問題，基因檢測(cè)公司可以搞定,。

理論上講,，針對(duì)這個(gè)C797S耐藥突變，最好的辦法,，就是研制第四代靶向藥,，特異性地針對(duì)這個(gè)C797S突變。

去年5月,，諾華公司就發(fā)布了一個(gè)頗有潛力的候選藥物：EAI045,。在小鼠模型中，這個(gè)EAI045聯(lián)合愛必妥治療,，有效率高達(dá)80%,。突然廣大的病友仿佛看到了新的希望，一時(shí)間各大腫瘤相關(guān)公眾號(hào)爭(zhēng)相報(bào)道,。

然而,，這個(gè)藥物由于毒副作用等諸多因素的影響，目前已經(jīng)停止研發(fā),，一下子四代EGFR又陷入困境,。

既然新藥開發(fā)困難，那就從已有的藥物中入手,，又是去年（科學(xué)家們?nèi)ツ晁揽?span>9291耐藥）意外發(fā)現(xiàn)：第三代ALK抑制劑Brigatinib聯(lián)合愛必妥,，可以有效地逆轉(zhuǎn)9291的耐藥（詳情可看：老藥新組合：AZD9291耐藥的肺癌有救了？,！）,！我們期待這一組合方案可以在對(duì)奧希替尼耐藥的肺癌患者產(chǎn)生較好的療效，期待人體臨床試驗(yàn)的開展,。

奧希替尼的耐藥原因五花八門,，很棘手，暫時(shí)只有一些試探性方案,，科學(xué)家與患者都在摸石頭過河,。建議奧希替尼耐藥的患者在明確耐藥時(shí)，做一下基因檢測(cè),?？纯淳唧w究竟是基因突變導(dǎo)致耐藥還是非突變導(dǎo)致耐藥，在基因突變導(dǎo)致的耐藥中,，只有明確了突變類型,，才可能有后續(xù)的解決方案,，或者尋找入組相應(yīng)藥物組合的臨床試驗(yàn)等。

抗癌是一場(chǎng)持久戰(zhàn),，耐藥在所難免,，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間使用恰當(dāng)?shù)乃幬锘蛘呓M合牽制癌細(xì)胞，也可達(dá)到長(zhǎng)期生存的目的,！咚咚腫瘤科將時(shí)刻關(guān)注奧希替尼耐藥后的最新動(dòng)態(tài),，做您的最佳抗癌助手！