CK：2型糖尿病胰島素抵抗的重要機制多數(shù)與肥胖有關(guān),，而近年除減重手術(shù)外，其余的減重方法也飛速進展,，肥胖作為公共衛(wèi)生問題,、慢病以及其他多種重要疾病的獨立風險因素，終于開始有大規(guī)模改善的方法,。當前2型糖尿病的指南和文獻,，肥胖已經(jīng)成為重要的靶點之一；實際上肥胖一直為內(nèi)分泌醫(yī)生所重視,，但苦于沒有太好的方法,，生活方式干預(yù)的真實世界實際效果有限，而減重手術(shù)似乎難以用于大規(guī)模的人群,。這種狀況想在即將有改觀,。

肥胖相關(guān)的議題：

臨床疾病 l 2022兒童和青少年肥胖:流行病學,、原因、評估和管理**

WE14筆記 l 2020肥胖（全）**

指南共識 l 肥胖和體重管理以預(yù)防和治療糖尿病(全文) l 2022ADA糖尿病診治標準**

指南共識 l 2020肥胖：結(jié)束污名化的國際聯(lián)合共識聲明**

主要治療目標

編譯：陳康

背景

• 肥胖被認為是一種發(fā)病率高,、死亡率高的疾病,。

• 其主要代謝并發(fā)癥之一是2型糖尿病，因為這兩種疾病有共同的關(guān)鍵病理生理機制,。

• 已知減重可逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的潛在代謝異常,，并因此改善葡萄糖控制,；體重減少15%或更多會對2型糖尿病患者產(chǎn)生疾病緩解效應(yīng)，這是任何其他降血糖干預(yù)措施都無法達到的結(jié)果,。

• 此外,，該人群中的體重減輕可產(chǎn)生超出血糖控制的益處，從而改善心臟代謝疾病的風險因素和生活質(zhì)量,。

本文內(nèi)容

• 回顧支持體重減輕在2型糖尿病管理中的作用的證據(jù),，

• 提出多數(shù)2型糖尿病患者將受益于以體重為中心的糖尿病治療方法。

• 嘗試討論在2型糖尿病患者中實施新的以體重為中心的主要治療目標時的支持體系,。

介紹

在過去的十年里,，2型糖尿病患者的管理發(fā)生了重大的觀念變化，治療目標轉(zhuǎn)變?yōu)樵谛难茱L險高的亞群中納入以心血管為中心的目標,，同時聯(lián)合以往長期以來一直持有的單一以葡萄糖為中心的目標【Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S111–24】,。

研究表明，除了標準診治外,，還使用幾種降糖藥物,，可進一步降低心肌梗死、中風和心血管死亡的風險【JAMA Cardiol 2021; 6: 148–58,；Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 776–85】,，這在很大程度上獨立于降低血糖濃度作用【Diabetes Care 2018; 41: 356–63；Lancet 2018; 392: 1519–29】,。

需要知曉,，即使在這一里程碑式的演變之后，2型糖尿病的當前治療框架主要集中于預(yù)防或治療下游代謝后果（糖尿病并發(fā)癥）,，而這些后果傾向于發(fā)生在病程的后期。

一個有希望的機會在于上游（或早期）干預(yù),，以解決2型糖尿病及其相關(guān)代謝并發(fā)癥的關(guān)鍵病理生理學驅(qū)動因素--肥胖(圖1),。

• 體重持續(xù)下降至少15%對2型糖尿病的進展有主要影響，在很大一部分患者中誘導緩解,，在許多其他患者中顯著改善代謝狀態(tài)【Diabetes Care 2016; 39: 625–31,；Lancet 2018; 391: 541–51】。

大幅減重管理手段的進步

• 直到2021年,，唯一能夠常規(guī)維持如此大幅度體重減輕的干預(yù)措施是減重手術(shù),。然而，盡管復雜的外科手術(shù)有相當大的益處,，但作為(如此大范圍)人群內(nèi)干預(yù)的主要手段是不可行或不可拓展的,。

• 現(xiàn)在，隨著用于減輕體重的有效藥物(其中許多還可直接降低血糖濃度)的上市,，是時候反思2型糖尿病患者的治療目標,，將肥胖管理作為主要目標,，即將大幅減重作為治療2型糖尿病患者并達到血糖目標的主要手段（之一）。

這種以體重為中心的干預(yù)措施將帶來針對2型糖尿病的獲益：

• 阻斷2型糖尿病的潛在病理生理學,，

• 逆轉(zhuǎn)或減緩病程,，

• 同時有益于其他相關(guān)的心血管風險因素，

• 并從長遠來看預(yù)防2型糖尿病的微血管和大血管并發(fā)癥,。

本文內(nèi)容集中于：

• 回顧支持將體重減輕作為一個基本目標的臨床證據(jù),，

• 提出了一個新的治療框架，

• 探討在2型糖尿病患者中廣泛實施這種方法的挑戰(zhàn),。

2型糖尿病和肥胖癥是相互關(guān)聯(lián)的異質(zhì)性疾病

肥胖和2型糖尿病是兩種不同的疾病,。

肥胖的異質(zhì)性問題：

• 并非所有被歸類為肥胖(即體重指數(shù)≥30 kg/m2)的人都存在過度脂肪。

• 即使在確實過度肥胖的人中,，也不是所有人都會有代謝并發(fā)癥,，例如2型糖尿病。

• 相反,，一些只有輕微肥胖的人會發(fā)生代謝并發(fā)癥,，這促使人們認為脂肪質(zhì)量（組織病理學）而非數(shù)量可能是并發(fā)癥的主要驅(qū)動力【J Am Coll Cardiol 2011; 57: 2461–73】。

• 異常脂肪組織病理學的特征是脂肪細胞肥大,、內(nèi)臟肥胖和異位脂肪沉積,，并導致全身炎癥和代謝功能障礙。這一過程與脂肪量或體重指數(shù)并不直接成比例,。例如,，與白人人群相比，亞洲人群傾向于在更年輕時發(fā)展為2型糖尿病,，體重指數(shù)更低,，體重增加相對較少，這很可能是由內(nèi)臟肥胖增加和β細胞反應(yīng)不足導致的胰島素抵抗增加驅(qū)動的【Lancet 2021; 398: 238–48】,。

2型糖尿病的異質(zhì)性

• 并非所有2型糖尿病患者都有肥胖癥,，但大多數(shù)都有異常脂肪組織，這在機制上與2型糖尿病有很大聯(lián)系【Nature 2006; 444: 840–46】,。

• 肥胖癥,、胰島素抵抗和β細胞功能之間的關(guān)系在不同種族的人群中受到不同程度的調(diào)節(jié)，進一步增加了2型糖尿病的異質(zhì)性【Diabetes Care 2002; 25: 1351–57,；Lancet 2014; 383: 1084–94】,。

• 當前很難確定出一個減重不獲益的亞組，即不會受益于有意和持久的減重以減少脂肪組織病理學并改善其代謝環(huán)境的2型糖尿病患者亞組,。

• 無論2型糖尿病的病理以胰島素抵抗還是β細胞功能障礙為主,，減肥都有益處。

• 胰島素抵抗與肥胖有許多共同的病理生理學途徑,，因此,，胰島素抵抗為2型糖尿病主要驅(qū)動力的患者將從體重減輕中獲益最多,，而2型糖尿病主要由β細胞功能障礙驅(qū)動的患者不太可能緩解，但盡管如此,，體重減輕將使胰島素需求降至最低,，并可能降低β細胞脂毒性和糖毒性，從而改善代謝和血糖控制,，并將總體治療負擔降至最低,。

體重表型的定義

幾個組織從基于體重的肥胖定義轉(zhuǎn)變?yōu)榛诤喜Y的定義，以解釋這些不同的表型【Endocr Pract 2017; 23: 372–78/AACE; WHO. Obesity. https://www./health-topics/obesity#tab=tab_1】,。

• 世衛(wèi)組織將肥胖定義為“對健康構(gòu)成風險的異?；蜻^度脂肪積累”【W(wǎng)HO 2021】

• 美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會將肥胖重新定義為一種基于肥胖的慢性疾病(也稱為ABCD)，以強調(diào)其慢性性質(zhì),。

• 雖然這些定義僅通過識別已經(jīng)與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥的人可能有所不足,，但它們的優(yōu)勢在于識別出哪些肥胖作為疾病驅(qū)動的個體以及將從減肥干預(yù)中受益的個體。

本文提出的治療框架旨在將減重作為一種改善疾病干預(yù)措施,，適用于被確定高血糖癥并發(fā)肥胖的2型糖尿病患者,。該框架可稱為以體重為中心，基于對減重是逆轉(zhuǎn)脂肪病變最常見和最有效的手段的認知,。該術(shù)語不應(yīng)被誤解為單純主張所謂正常體重目標,。“以脂肪為中心”這一術(shù)語可能引起更多共鳴,，與美國臨床內(nèi)分泌學專家協(xié)會(AACE)提出的術(shù)語一致,，并且比“以體重為中心”這一術(shù)語更準確地反映潛在的病理生理學。然而,，出于實際原因,，此處提出一個術(shù)語，該術(shù)語可理解為治療工具隨時操作,，可由任何患者或醫(yī)務(wù)人員量化為治療目標,，而無需考慮可用資源。

在整個疾病譜中的減重獲益

2型糖尿病的疾病譜超出了糖化血紅蛋白所能代表的范圍,。最終導致高血糖的潛在代謝異常通常在2型糖尿病診斷前幾十年出現(xiàn)，其特征為體重增加,、中心性肥胖和胰島素抵抗,。早期β細胞補償胰島素抵抗引起的需求增加，但隨著此種補償能力減弱,，疾病進展為糖尿病前期,，最終發(fā)展為2型糖尿病。隨著β細胞功能降低和高血糖惡化,，疾病進展至所謂的終末期2型糖尿病(圖2),。雖然用于識別這些臨床狀態(tài)的閾值并不反映潛在病理的變化,，但這些閾值會用于做出治療決定和確定對結(jié)局的預(yù)期。當干預(yù)在糖尿病前期開始時,，潛在結(jié)果為糖尿病前期緩解或預(yù)防進展為顯性糖尿病,，而如果在2型糖尿病診斷后開始相同的干預(yù)，則結(jié)局可為糖尿病緩解或改善,。當比較不同研究中不同干預(yù)措施的有效性時,，這種區(qū)分是相關(guān)的，因為干預(yù)措施開始的階段將是結(jié)局的關(guān)鍵決定因素,。2型糖尿病緩解的術(shù)語有爭議,，沒有標準的定義；因此,，在如何定義這一終點方面,，各研究之間存在相當大的差異。一個專家組在2009年建議將完全緩解定義為至少1年沒有使用降糖藥物的正常血糖【Diabetes Care 2009; 32: 2133–35】,，但這一定義未被廣泛使用,，并提出了實施挑戰(zhàn)，因為許多減輕體重的療法也直接降低了葡萄糖,；在這種情況下,，血糖緩解可能更合適。2021年,，ADA和EASD的專家組形成新的共識,，國內(nèi)同一時期也發(fā)布相關(guān)共識（可見公眾號內(nèi)鏈接：指南共識｜共識報告2021：2型糖尿病緩解的定義和解釋（全文）**）

然而,，幾乎在所有疾病階段，體重減輕的益處超出了血糖,，包括改善代謝合并癥【Diabetes Care 2015; 38: 1567–82,；Cell Metab 2016; 23: 591–601】(圖1)以及預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥，如慢性腎病【Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1565–74,；JAMA Surg 2020; 155: e200420】,。

針對2型糖尿病患者減重的強化生活方式干預(yù)

減重在2型糖尿病患者管理中的價值早已為人所知【BMJ 1973; 1: 577–78】。對綜合生活方式干預(yù)的研究產(chǎn)生了關(guān)于血糖控制甚至2型糖尿病緩解的令人印象深刻的數(shù)據(jù),。DiRECT隨機對照試驗(RCT)評估在體重指數(shù)為27–45kg/m2的306例成年人和持續(xù)時間小于6年的2型糖尿病人中進行的強化飲食干預(yù)【Lancet 2018; 391: 541–51】,。經(jīng)過2年的隨訪，接受飲食干預(yù)的11%(149人中有17人)至少減少了15 kg,，而常規(guī)護理對照組中為2%(149人中有3人),。在一項對272例有24個月數(shù)據(jù)的受試者進行的事后分析中，體重減輕至少15 kg的人中有70%(20人中有14人)的糖尿病緩解(即定義為停用降糖藥物至少2個月后糖化血紅蛋白[HbA1c]< 6 . 5%[< 48 mmol/mol]【Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 344–55.】。相比之下,，體重減輕10 kg-15 kg的人中有60%(25人中有15人),，體重減輕5 kg-15kg的人中有29%(73人中有21人) ；2年時體重減輕少于5 kg(即自基線體重約100 kg)的參與者中有5%(154人中有8人)的糖尿病緩解,。強化干預(yù)組中未從2型糖尿病緩解的患者HbA1c降低幅度仍較大,，且比對照組需要的降糖藥物更少。盡管此研究受限于僅納入20%(1510人中有306人)經(jīng)篩選的候選人以及隨訪期間干預(yù)參與者中近三分之一(150人中有48人)的失訪,， 但其相關(guān)性在于建立了體重減輕的幅度與從2型糖尿病緩解的可能性之間的強相關(guān)性,，并表明體重減輕15%可導致大多數(shù)早期2型糖尿病患者的緩解【JAMA 2012; 308: 2489–96】。

前瞻性RCT研究隨機將5145例2型糖尿病成年人分配到強化生活方式改變組(旨在減重7%)或常規(guī)護理組,。經(jīng)過4年的隨訪,，強化生活方式組的受試者體重平均下降4.7%，而對照組為0.8%,，但只有24人(即干預(yù)組為7%,，對照組為2%)的HbA1c低于6.5%(< 48 mmol/mol)，這表明需要更大幅度的體重下降才能對2型糖尿病的病程產(chǎn)生有意義的影響,。有意思的是,，盡管在研究結(jié)束時(即大約10年的隨訪；干預(yù)組平均體重減輕6%,vs. 對照組3.5%)組間心血管事件的主要終點無顯著差異【N Engl J Med 2013; 369: 145–54】,，事后分析顯示,，第一年體重減輕至少10%的21%(4899人中有1013人)受試者在10年內(nèi)發(fā)生心血管事件的風險比體重或體重增加穩(wěn)定的受試者低21%【Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 913–21】。

此類研究支持在2型糖尿病的發(fā)病過程,、糖尿病相關(guān)終點以及包括心血管事件在內(nèi)的長期并發(fā)癥方面減重10%以上的益處,。他們還強調(diào)，生活方式干預(yù)的長期平均體重減輕量往往低于臨床醫(yī)生和患者的期望,，很少有參與者(通常每10名參與者中有2名)對生活方式干預(yù)作出長期反應(yīng),，即使得到有力支持【Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 344–55】。因此,，十分之八的人需要額外干預(yù)才能顯著減輕體重并維持體重,。這些數(shù)字并不奇怪，因為肥胖不僅僅是不良生活方式的結(jié)果,。

長期維持減重的挑戰(zhàn)

肥胖是一種慢性疾病,，伴有大腦皮質(zhì)下區(qū)域水平的食欲調(diào)節(jié)障礙，其新出現(xiàn)的病理生理學有助于解釋在卡路里減少的反應(yīng)中促進體重恢復的反調(diào)節(jié)機制,。節(jié)食誘導的體重減輕會引起許多生理變化,，這些變化似乎阻礙了長期減輕體重所需的能量攝入的持續(xù)減少【Clin Sci (Lond) 2013; 124: 231–41；Obesity (Silver Spring) 2021; 29 (suppl 1): S9–24】,。由此產(chǎn)生的進食欲望的增加和能量消耗的減少為體重恢復創(chuàng)造了理想的條件,，特別是在促進肥胖的環(huán)境中(例如，容易獲得低質(zhì)量,、高卡路里的快餐和減少體力活動),。

大多數(shù)生活方式干預(yù)措施在6個月內(nèi)導致進行性體重減輕，隨后在1-3年內(nèi)達到平穩(wěn)狀態(tài)并恢復體重【J Am Diet Assoc 2007; 107: 1755–67】,，持續(xù)監(jiān)測,、生活方式咨詢和抗肥胖藥物可延長體重減輕的維持時間【Int J Obes 2013; 37: 1443–51】。減少食欲的藥物可部分抵消與節(jié)食引起的體重減輕相關(guān)的食欲增加和飽腹感受損,，但與大多數(shù)慢性病管理技術(shù)一樣,，這些藥物僅在使用時有效【JAMA 2021; 325: 1403–13；N Engl J Med 2010; 363: 245–56】,。

應(yīng)答中的個體間差異是另一個主要挑戰(zhàn),，因為沒有可靠的體重減輕或其隨后對2型糖尿病效應(yīng)的處理前預(yù)測因子。然而,，一直有人觀察到,，2型糖尿病患者所有肥胖治療導致的體重減輕少于非糖尿病患者。潛在原因尚不清楚,，但可能的解釋包括糖尿減少(從而熱量損失)伴血糖控制改善,、使用促進體重增加的合用藥物(如磺脲類、胰島素和β受體阻滯劑)以及易導致體重增加的遺傳背景【Diabetologia 2018; 61: 265–72】,。促進長期顯著體重減輕的成功策略需要打斷驅(qū)動肥胖的生物學機制,。

減重手術(shù)

減重手術(shù)是一種成熟、有效的2型糖尿病患者肥胖治療方法,。它能降低血糖,，并允許在手術(shù)后幾天內(nèi)減少使用降糖藥物，有效地使高達75%的患者在短期至中期(即長達5年)【Diabetologia 2019; 62: 611–20】內(nèi)以及37–51%的患者在長期(即長達20年)內(nèi)實現(xiàn)2型糖尿病緩解【JAMA 2014; 311: 2297–304,；N Engl J Med 2017;377: 1143–55】,。幾項將減重手術(shù)與最佳醫(yī)療照護模式進行比較的隨機試驗(表1)表明，減重手術(shù)可提高2型糖尿病緩解率,，并從長遠來看可改善血糖控制,。此外，減重手術(shù)還可改善與肥胖相關(guān)的其他代謝合并癥,，如血壓異常以及甘油三酯,、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇的濃度。Roux-en-Y胃旁路術(shù)后平均體重減輕22%-37%,，袖狀胃切除術(shù)后為19%,，而藥物治療組為1%-10%。

前瞻性觀察性研究的12年隨訪顯示,，與非手術(shù)治療組(總體重減輕2%)相比，Roux-en-Y胃旁路術(shù)導致持續(xù)的27%總體重減輕和較低的2型糖尿病發(fā)生率(手術(shù)組303人中有8人[3%]；非手術(shù)組348人中有89人[26%])【N Engl J Med 2017; 377: 1143–55】,。在基線2型糖尿病患者中,，51%(84人中有43人)在12年時仍處于緩解狀態(tài)。長期觀察研究和RCT還顯示,，2型糖尿病減重手術(shù)的下游獲益遠遠超過血糖控制,，包括在20年隨訪期間，早期慢性腎病得到緩解【JAMA Surg 2020; 155: e200420】,，微血管事件減少56%,，大血管事件減少32%【JAMA 2014; 311: 2297–304】。幾項匹配的隊列研究還發(fā)現(xiàn),，2型糖尿病患者減重手術(shù)后主要不良心血管事件減少【Ann Transl Med 2020; 8 (suppl 1): S12,；Am J Cardiol 2011; 108: 1499–507.；J Am Heart Assoc 2017; 6: e005126,；JAMA 2019; 322: 1271–82】,。在迄今隨訪時間最長的RCT， Mingrone等比較了2型糖尿病患者Roux-en-Y胃旁路術(shù)和膽胰分流術(shù)與藥物治療的結(jié)果,。10年時,，手術(shù)干預(yù)組與藥物干預(yù)組相比，體重持續(xù)下降兩位數(shù),，微血管并發(fā)癥的風險降低十倍以上,，生活質(zhì)量改善【Lancet 2021; 397: 293–304】。

體重減輕以及年齡,、糖尿病持續(xù)時間和胰島素使用是2型糖尿病緩解的最重要預(yù)測因素【Diabetes Care 2016; 39: 166–74】,。在瑞典肥胖受試者研究中，體重指數(shù)降低超過15 kg/m2的受試者在整個隊列(即手術(shù)組和對照組)中2年后的2型糖尿病緩解率為97%(210/217),，體重減輕10-14kg/m2的受試者為78%(755人中有589人),， 體重減輕1-9kg/m2者為60%(983人中有590人)，體重無變化(即< 1 kg/m2)者為20%(1247人中有249人),，體重增加者為11%(283人中有31人)【Diabetologia 2015; 58: 1448–53】,。盡管體重減輕無論如何都強烈預(yù)示著代謝改善，但減重手術(shù)也可發(fā)揮獨立于體重減輕的作用,，誘導胃腸道釋放激素的改變,，以調(diào)節(jié)食欲，從而通過腸-腦軸影響進食行為,，還可直接發(fā)揮降糖作用【Diabetes Care 2016; 39: 893–901.】,。

國際糖尿病聯(lián)合會和美國糖尿病協(xié)會的治療流程中包括減重手術(shù)【Diabet Med 2011; 28: 628–42；Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S100–10】,，但并非沒有風險(圖3),。此外,，對于像2型糖尿病這樣普遍的疾病，采用侵入性手術(shù)進行常規(guī)管理是不可行的,。然而,，從減重手術(shù)中學到的一個關(guān)鍵知識是，如果肥胖得到有效治療,，并且長期內(nèi)體重減輕超過15%，那么代謝控制可以持續(xù),，代謝并發(fā)癥(包括微血管和大血管并發(fā)癥)可以預(yù)防,。迄今為止，還沒有非侵入性方法來復制這種效果,，但這種情況正在迅速改變,。

2型糖尿病與體重減輕相關(guān)的藥物治療

五種藥物(即奧利司他、芬特明-托吡酯,、納曲酮-安非他酮,、利拉魯肽3.0 mg和司美格魯肽2.4 mg)經(jīng)全球一個或多個國家或地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)批準用于慢性體重管理。此外,，芬特明被批準用于短期(即最長3個月),，但其長期使用的風險效益概況并不樂觀，盡管與大多數(shù)抗肥胖藥物一樣,，一些人體重大幅下降【Obesity (Silver Spring) 2019; 27: 591–602.】,。芬特明主要在美國被廣泛處方，但盡管其被廣泛使用,，已發(fā)表的最長的芬特明安慰劑對照試驗持續(xù)了36周【Int J Obes 2002; 26: 262–73】,。奧利司他已被批準用于肥胖治療20多年。其輕-中度的減重效果是由于攝入的脂肪吸收減少約30%【Diabetes Care 2002; 25: 1033–41】,。

在過去的十年里,，出現(xiàn)了幾種中樞作用以減少饑餓或促進飽食的藥物，包括安非他酮+納曲酮【Diabetes Care 2013; 36: 4022–29】,、芬特明+托吡酯【Lancet 2011; 377: 1341–52】,、和GLP1R激動劑利拉魯肽的組合【JAMA 2015; 314: 687–99】。這些類別沒有公開的直接比較,，但臨床試驗表明,，平均而言，這些較新的藥物促進2型糖尿病患者在12個月時較安慰劑減去的體重減輕3-7%(表2),。2016年的一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析(包括對2型糖尿病患者和非患者的研究)顯示,，在這些藥物中，芬特明-托吡酯與體重減輕至少10%的幾率最高相關(guān)(54%的受試者),。同時注意到了減重效果和不良事件概率之間的直接相關(guān)性,。不同藥物的不良反應(yīng)性質(zhì)不同(圖3),，但在所有類別中，干預(yù)組的總體停藥率低于安慰劑組【JAMA 2016; 315: 2424–34】,。

Diabetes Care 2014; 37: 3309–16

根據(jù)STEP臨床試驗結(jié)果,，美國FDA于2021年6月批準每周2.4mg司美格魯肽用于慢性體重管理。在2型糖尿病的參與者中(n = 1210;STEP 2)【Lancet 2021; 397: 971–84】,、每周皮下注射司美格魯肽2.4 mg共68周,，減去安慰劑后的體重減輕6.2%，HbA1c降低1.6%(17.5 mmol/mol,；與安慰劑組的0.4% [4.1 mmol/mol]相比),，在基線水平為8.1% (65 mmol/mol)的68%(381人中有257人)受試者中達到HbA1c小于或等于6.5% (≤48 mmol/mol)。值得注意的是,，平均體重減輕似乎低于無2型糖尿病的人(STEP 1,，安慰劑減去第68周時的體重減輕12.4%)【JAMA 2016; 315: 2424–34】，但超過四分之一(388人中有100人[26%])的2型糖尿病參與者的平均體重減輕至少15%,，而安慰劑組為3%(376人中有12人)【Lancet 2021; 397: 971–84】,。

除這些肥胖藥物治療之外，2型糖尿病批準的12類降糖藥物中有4類被認為能促進體重減輕:SGLT2抑制劑,、GLP1R激動劑,、雙胍類(二甲雙胍)和胰淀素類似物(普蘭林肽)。在這些藥物類別中觀察到的2型糖尿病成人在6-12個月治療期間的平均體重減輕幅度不大(即1.4-1.9kg,，HbA1c降低0.4-0.9%)【BMJ 2021; 372: m4573,；Diabetes Care 2003; 26: 784–90；Diabetes Obes Metab 2010; 12: 252–61】,，但個體之間的應(yīng)答差異較大,。很少有可用藥物之間的直接比較；然而,，與其他相關(guān)的活性對照藥物(包括艾塞那肽2 mg,、卡格列凈300 mg和利拉魯肽1.2 mg)相比，每周皮下給藥1 mg的司美格魯肽似乎與體重和HbA1c的更大降低相關(guān),，減去安慰劑效應(yīng)后的體重減輕約5%(即,，除司美格魯肽2.4 mg外，與被批準用于體重減輕適應(yīng)癥的大多數(shù)藥物相似),，HbA1c的平均降低為1.4%(15 mmol/mol)【Diabetes Metab 2019; 45: 409–18】,。此外， 在一項針對2型糖尿病伴心血管疾病或高心血管風險患者的上市前心血管結(jié)局研究中,，司美格魯肽 1.0mg(與安慰劑相比)與主要心臟不良事件的主要終點降低26%相關(guān)【N Engl J Med 2016; 375: 1834–44】,。RCT的系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析報告，司美格魯肽是降低體重的最有效藥物(即所有劑量組體重平均降低11.41%),，其次是芬特明–托吡酯(即所有劑量組體重平均降低7.97%),，與其他減重藥物相比,，兩種藥物的總體風險相似。

許多可用的抗肥胖藥和一些降糖藥物可使體重減輕約5%,，從而改善了與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥,，且可用的藥物均與改善心臟代謝風險特征相關(guān)【Gastroenterology 2018; 154: 1309–19.e7.】。然而,，使用可用的藥物治療,，只有少數(shù)人出現(xiàn)并維持了實質(zhì)性改變2型糖尿病程所需的體重減輕，即使同時進行強化生活方式干預(yù),，在臨床試驗環(huán)境之外維持這些干預(yù)效果尤其困難,。

肥胖癥的藥物治療方法和在2型糖尿病的潛在作用

開發(fā)中的幾種復制腸源性飽食激素作用的藥物有可能改變當前的狀況，使持續(xù),、大量體重減輕成為2型糖尿病患者治療的一個現(xiàn)實考慮因素和主要目標。它們在2型糖尿病特別受歡迎,，因為它們的額外降糖作用獨立于體重,。

雙重和三重激動劑

具有雙重和三重激動劑作用的單分子或多分子組合，將GLP1與GIP,、胰高血糖素或兩者相結(jié)合,，旨在開發(fā)腸道肽對食物攝入的互補生物學作用，并模擬餐后幾種腸道激素的內(nèi)源性協(xié)調(diào)釋放(即通過某些減重手術(shù)獲得治療益處的效應(yīng)),。

Tirzepatide/替澤帕肽是一種新型的GLP1和GIP雙重類似物,，正在SURPASS 3期臨床試驗計劃中對2型糖尿病患者進行每周皮下給藥5 mg、10 mg和15 mg的研究,。在二甲雙胍基礎(chǔ)上,，所有三個劑量的Tirzepatide/替澤帕肽導致的體重下降幅度(即5 mg劑量導致7.6 kg [8.2%]體重下降，10 mg劑量導致9.3 kg [9.3%]體重下降,，15 mg劑量導致11.2 kg [11.9%]體重下降)和HbA1c下降幅度(即5 mg劑量導致2.0%的下降,，10 mg劑量導致2.2%的下降，15 mg劑量導致2.3%的下降)均超過司美格魯肽 1.0mg(即,， 5.7 kg [6.1%]體重減輕和1.9% HbA1c降低)【N Engl J Med 2021; 385: 503–15】,。大多數(shù)受試者的HbA1c低于6.5%(< 48 mmol/mol；即,，69–80%的參與者參加了Tirzepatide/替澤帕肽組,，而64%的參與者參加了司美格魯肽組)，這表明即使是在長期2型糖尿病的人群中,，既往期望的治療目標也正在變?yōu)楝F(xiàn)實(基線平均HbA1c為8±3%[67 mmol/mol],；2型糖尿病時間8.6年)。迄今為止,，在所有報告的試驗中觀察到了同樣令人印象深刻的結(jié)果【Lancet 2021; 398: 583–98,；Lancet 2021; 398: 143–55】,。

GLP1R和胰高血糖素受體(GCGR)激動劑聯(lián)合用藥旨在利用胰高血糖素和GLP1對飽腹感的影響，同時通過GLP1刺激胰島素分泌來平衡胰高血糖素對肝葡萄糖的動員,。迄今為止的結(jié)果令人失望【Diabetes Care 2021; 44: 1433–42】,。在超重或肥胖患者和2型糖尿病接受二甲雙胍單藥治療的患者中進行的一項cotadutide (一種具有平衡的GLP1R和GCGR激動劑雙重活性的合成肽)2b期研究顯示，最高劑量的cotadutide 300 mg平均體重減少5.0% (vs. 利拉魯肽1.8 mg的3.3%和安慰劑組0.7%),，HbA1c減少1.2%(vs. 1.2%和0.5%)，39%的受試者HbA1c達到6.5%(< 48 mmol/mol)以下 (vs. 38%和11%);另一種GLP1R和GCGR雙重激動劑(BI456906)已開始用于治療2型糖尿病、肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎患者的2期臨床試驗(NCT04153929,，NCT04667377,，NCT04771273),。

胰淀素激動劑

與作用時間短且需要每天多次注射的普蘭林肽相反,，cagrilintide是一種每周皮下注射的胰淀素類似物,，目前正在開發(fā)用于治療肥胖。在一項為期26周的2期研究中,，706例無2型糖尿病的患者被隨機分配到cagrilintide 0.3–4.5mg組(5組接受不同劑量,；n = 100–102/組),、利拉魯肽3.0 mg (n=99)或安慰劑(n=101)組中,，cagrilintide導致進行性,、劑量依賴性體重減輕(到第26周尚未穩(wěn)定下來)，且所有劑量組的體重減輕量均大于安慰劑組【Lancet】,。此外，cagrilintide在4.5 mg劑量組的體重減輕量大于利拉魯肽3.0 mg組(即10.8% vs. 9.0%)【Ann Intern Med 1993; 119: 722–26】。5%的受試者體重減輕10%以上，18.7%的受試者體重減輕15%以上,。胃腸道疾病是最常見的不良事件。在一項劑量探索性1b期研究中,，還評估了Cagrilintide與司美格魯肽 2,。4mg聯(lián)用的情況。在最大劑量僅4周后,，cagrilintide 2.4 mg和司美格魯肽2.4 mg在20周時導致17.1%的體重減輕，相比之下,，司美格魯肽2.4mg+安慰劑的體重減輕9.8%【Lancet 2021; 397: 1736–48】,。這種減輕幅度增加并未伴有耐受性惡化,，表明這兩種互補的作用機制可能可以在固定劑量產(chǎn)品中結(jié)合使用,，以實現(xiàn)可能達到20–25%體重減輕的潛在相加性體重減輕。

新治療框架:持續(xù)減重成為2型糖尿?。ǔ跏?，和伴肥胖者）的主要治療目標（之一）

基于對新選擇的期待,，是時候考慮將2型糖尿病患者（伴分胖）的治療重點從目前的反應(yīng)性葡萄糖中心治療轉(zhuǎn)移到解決肥胖問題上來了,，肥胖是胰島素抵抗的核心驅(qū)動力,，也是β細胞功能衰竭的促成因素。

持續(xù)兩位數(shù)的體重減輕可逆轉(zhuǎn)2型糖尿病病理生理學基礎(chǔ)的證據(jù)與治療目標發(fā)生既往轉(zhuǎn)變時預(yù)防心血管事件的證據(jù)處于相似的成熟水平,。有專家認為,，對于相當一部分2型糖尿病患者，達到并維持顯著的體重減輕(理想情況下> 15%)應(yīng)重新定位為初始主要治療目標,。減重的臨床益處是連續(xù)的,，但是減重至少15%更有可能中斷2型糖尿病的病程,。這一概念得到了DiRECT研究的支持，在該研究中,，體重減輕至少15%的受試者達到了最佳2型糖尿病緩解【Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 344–55】,。此外，無論采用何種技術(shù),，體重減輕超過15%時,，減重手術(shù)的死亡率獲益是明顯的【N Engl J Med 2007; 357: 741–52】。對新型藥物(如司美格魯肽 2.4mg和tirzepatide 15.0 mg)的研究報告稱,，超過25%的2型糖尿病患者可輕易地減輕15%的體重,，而且這種體重減輕與大多數(shù)患者的血糖控制接近正?；嘘P(guān)【Lancet 2021; 397: 971–84,；N Engl J Med 2021; 385: 503–15,；Lancet 2021; 398: 583–98；Lancet 2021; 398: 143–55】,。

很多專家持有相同的觀點,，認為2型糖尿病患者減少脂肪組織可能有益，無論起始減少的數(shù)量如何。這一概念與降低2型糖尿病患者低密度脂蛋白膽固醇的基本原理相似,，無論起始低密度脂蛋白濃度如何，其優(yōu)勢都是明顯的,。以體重為中心的2型糖尿病方法對2型糖尿病主要由胰島素抵抗驅(qū)動的人群的益處最大,；因此，這種方法應(yīng)在該亞群中優(yōu)先考慮,。然而,，在大多數(shù)2型糖尿病患者中，體重減輕可促進血糖控制和心血管風險因素的改善,，因此,，在大多數(shù)患者中,，體重減輕應(yīng)繼續(xù)是2型糖尿病和心血管風險管理多層面方法的關(guān)鍵部分。將需要監(jiān)測誘導顯著體重減輕的方法,，以確保利大于弊(圖3),。

建議主要治療目標應(yīng)由主要2型糖尿病表型決定(表3)。需要承認,，目前的工具不允許在臨床實踐中輕松檢測脂肪組織病理學,，體重指數(shù)并非預(yù)測患者將從顯著減重中獲益的金指標。這一挑戰(zhàn)類似于試圖區(qū)分1型和2型糖尿病型時所面臨的挑戰(zhàn),。盡管大多數(shù)患者會有明確的表型,，但在一些患者中，分化并不直接,，甚至不可能,。在改進工具可用之前，建議對于似乎主要β細胞缺陷驅(qū)動型疾病的患者分組,，宜主要關(guān)注降低血糖濃度,。在2型糖尿病伴已確定動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者中，主要目標是降低進一步發(fā)生重大不良心血管事件的風險,，因此,，根據(jù)美國糖尿病協(xié)會、歐洲糖尿病研究協(xié)會和心臟病學會提出的當前治療指南【Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S125–50.,；Eur Heart J 2020; 41: 255–323,；Circulation 2019; 140: e596–646】，應(yīng)優(yōu)先使用已知對心血管有益的SGLT2抑制劑或GLP1R激動劑,。對于射血分數(shù)降低的心力衰竭患者或慢性腎病的患者,，應(yīng)遵循類似的方法，其中應(yīng)將具有已證實益處的SGLT2抑制劑置于優(yōu)先地位【Arterioscler Thromb Vasc Biol 2020; 40: 506–22】,。大多數(shù)其他2型糖尿病患者將具有一種或多種胰島素抵抗特征,，與肥胖相關(guān)的糖尿病表型一致(不考慮體重指數(shù))，并可能受益于以體重為中心的治療方法,。在肥胖病是2型糖尿病關(guān)鍵機制因素的人群中,，顯著特征是存在中心性肥胖、腰圍增大,、黑棘皮病,、多處皮贅、高血壓,、高甘油三酯血癥,、非酒精性脂肪性肝病，或(如有)高胰島素血癥的實驗室證據(jù),。在該人群中,，提出總體重減輕至少15%的治療目標,，其目的不僅僅是改善血糖,，而是作為破壞2型糖尿病核心病理生理學的最有效方法,，從而長期改變其病程并預(yù)防其相關(guān)代謝并發(fā)癥。因此,，在該亞群中,，應(yīng)優(yōu)先考慮最有可能促進持續(xù)體重減輕的干預(yù)措施，其次是減少或預(yù)防2型糖尿病心血管并發(fā)癥的藥物治療以及促進血糖控制的其他藥物,。如果需要額外的藥物聯(lián)合治療來達到血糖目標,，則應(yīng)首選體重中性藥物(即不促進體重增加的藥物)。

年輕人或新診斷為2型糖尿病的人更可能被歸入這一亞組患者,，其中肥胖病是一個關(guān)鍵的機制特征,，然而這種以體重為中心的方法的益處延伸至糖尿病持續(xù)時間更長的人群，因此,，即使是長期2型糖尿病者也應(yīng)予以考慮,。

需要承認的是，沒有隨機研究顯示與標準診治相比,，減重對2型糖尿病患者的心血管結(jié)局有好處,。然而，越來越多的證據(jù)支持隨著體重減輕大血管和微血管并發(fā)癥減少,。一些RCT已在二級分析中報告了這些終點【Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 801–09】,，高質(zhì)量前瞻性觀察性研究也是如此【N Engl J Med 2017; 377: 1143–55】，如EPIC-Potsdam研究【Diabetologia 2021; 64: 814–25.】,，該研究觀察到,，體重減輕與2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥減少相關(guān)，與基線體重指數(shù)無關(guān),。

正如增加心血管風險降低作為2型糖尿病和已確定的心血管或腎臟疾病患者的中心目標并不能替代優(yōu)化血糖控制的需要一樣【Lancet 2019; 393: 31–39,；Circulation 2019; 139: 2022–31】，重要的是要強調(diào),，新的以體重為中心的目標不會排斥血糖控制的平行目標,，也不會替代其他循證策略來降低2型糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的風險。雖然在大多數(shù)情況下,，通過兩位數(shù)減重治療肥胖將改善血糖,，但應(yīng)增加進一步的降糖策略，以最大限度地降低微血管風險,，如果減重未能達到血糖目標,，可按順序進行，如果有臨床緊迫性,，可同時進行,。在所有患者中,，即使是達到血糖目標或糖尿病緩解的患者，微血管和大血管并發(fā)癥的風險應(yīng)繼續(xù)根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)進行綜合管理,。因此,，肥胖癥的治療不是競爭性目標，而是現(xiàn)有治療目標的補充,。然而,，將重點轉(zhuǎn)移到將減重作為優(yōu)先事項非常重要，因為這是一種積極主動的方法,，可解決2型糖尿病發(fā)病過程中的一個關(guān)鍵驅(qū)動因素,，其益處遠遠超過僅降低血糖。

將持續(xù)減重作為主要治療目標的實踐考慮事項

在重新定義2型糖尿病患者的治療目標時,，將重點放在持續(xù)減重上,，這是需要考慮的重要因素。

首先,，應(yīng)通過更新治療指南來推動該倡議,，不僅納入生活方式干預(yù)、藥物治療和減重手術(shù)導致兩位數(shù)體重減輕后2型糖尿病緩解的新證據(jù),，還應(yīng)特別關(guān)注實質(zhì)性持續(xù)體重減輕,，將其作為2型糖尿病患者的主要治療目標，取代長期以來對血糖控制的單一關(guān)注,。

其次,，公共和私人支付方應(yīng)該投資于該領(lǐng)域，從長遠來看,，通過將昂貴的下游代謝并發(fā)癥降至最低來提高經(jīng)濟價值,。在健康經(jīng)濟評估或健康技術(shù)評估期間用于計算效用收益的健康經(jīng)濟模型應(yīng)進行調(diào)整，以將價值分配給10%,、15%和20%的體重減輕,，因為這些目標現(xiàn)在已經(jīng)開始變得更容易獲得（比如藥物）。大幅減重的長期廣泛健康益處應(yīng)能抵消甚至超過有效減重干預(yù)所需的前期投資,。

第三,，監(jiān)管者和支付方應(yīng)該避免在批準途徑、藥物報銷以及為肥胖伴2型糖尿病患者提供診治之間武斷的分離孤立二者,。這兩種疾病有著錯綜復雜的聯(lián)系,，必須認識到，對2型糖尿病患者而言,，上游干預(yù)減重是最有效的治療方法,。因此，成熟和新興的抗肥胖藥在2型糖尿病患者的管理中有著至關(guān)重要的作用，尤其是對血糖有非體重依賴性益處的患者,。眾所周知,，慢性疾病，如2型糖尿病,、高血壓和高脂血癥,，不太可能通過單一藥物治療成功。具有互補作用機制的藥物組合通常比最大單一治療更有效,，且具有更少的劑量限制性不良作用,。這一概念也應(yīng)適用于肥胖管理,，并且已經(jīng)通過幾種可用的組合產(chǎn)品和更多正在開發(fā)的產(chǎn)品得到了證明,。

第四，應(yīng)確保公平獲得有效干預(yù)措施,，以避免醫(yī)療保健差距擴大,。2型糖尿病、肥胖癥及其使人虛弱的并發(fā)癥影響所有社會經(jīng)濟環(huán)境和地區(qū)的人們,。盡管肥胖癥及其代謝后果之間的關(guān)系存在民族和種族差異,，但所有2型糖尿病伴肥胖癥亞組都可能受益于有效治療。因此,，確保這些選擇不僅限于高收入人群至關(guān)重要,。

最后，實踐管理應(yīng)重新關(guān)注有效納入體重管理,，以治療2型糖尿病患者,。醫(yī)務(wù)人員，尤其是日常管理糖尿病的醫(yī)務(wù)人員,，應(yīng)接受肥胖管理各方面的培訓并具有豐富經(jīng)驗,。支持人員應(yīng)接受培訓，以支持患者完成減重之旅,，且實踐應(yīng)考慮是否需要專業(yè)人員來提供所提議新治療策略的教育部分,。由于關(guān)于肥胖和體重調(diào)節(jié)的科學知識是新的，并且自1994年發(fā)現(xiàn)瘦素以來發(fā)展迅速,，許多醫(yī)務(wù)人員可能不熟悉肥胖科學,，甚至不熟悉將肥胖作為一種慢性病對待。2型糖尿病伴肥胖癥者已經(jīng)習慣于普遍持有的觀點,，即這些疾病是由自身引發(fā)的,，只需少吃點東西，多做運動就可以進行治療,。因此,，他們可能不愿意尋求醫(yī)務(wù)人員的幫助，因為他們錯誤地認為減重完全是他們自己的責任,，或者他們恐懼因為遇到困難而受到責備,。此外,，直到2021年為止，如果不進行減重手術(shù),，減重并保持減重15%或以上是不現(xiàn)實的,；因此，許多醫(yī)務(wù)人員和患者可能仍然從治療虛無主義的觀點看待肥胖治療,，這將需要隨著治療選擇的進展而更新和新治療方法真正進入臨床,，以使顯著的體重減輕成為可實現(xiàn)的目標；而這一點在2021年之后將有很大改觀,。

當前的現(xiàn)狀是,，許多2型糖尿病患者可能沒有意愿使用飲食干預(yù)、藥物或手術(shù)來治療肥胖,。此外,，即使是諸如手術(shù)等干預(yù)措施受到高度追捧，當仍然很難擴大規(guī)模,，惠及所有可能受益的人,。減重手術(shù)的主要貢獻之一是表明，導致大量持久體重減輕的策略可以中斷2型糖尿病的病程,，從而推動開發(fā)更有效的非侵入性干預(yù)措施,。隨著這些治療方法的普及，患者將有更多的選擇,。只有當臨床社區(qū)接受大幅減重作為2型糖尿病患者有效治療的循證理念時,，才會向他們提供這些替代方案。

結(jié)論

現(xiàn)在正是需要考慮將大幅(即兩位數(shù))減重作為許多2型糖尿病患者治療的主要目標的時候,；而在一些主要國家或地區(qū)的指南或標準中已經(jīng)開始體現(xiàn)這一點,。這種方法將解決2型糖尿病過程的病理生理學；認識到脂肪組織病理學是肥胖癥,、2型糖尿病和心血管疾病的連續(xù)統(tǒng)一體的關(guān)鍵潛在驅(qū)動因素,；并獲得遠遠超過血糖的代謝益處。

治療目標的這種變化將認識到肥胖是一種具有可逆性合并癥的疾病,，需要改變臨床診治,。

內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學

內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學

內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學