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衰老過程中發(fā)生的全身代謝變化和腫瘤,、其間質(zhì)及其通訊的局部代謝變化共同建立了一個獨特的腫瘤微環(huán)境(TME),，從而促進(jìn)了癌癥的進(jìn)展。該研究發(fā)現(xiàn)甲基丙二酸(MMA)是一種老化增加的癌代謝物,，也是由侵襲性癌細(xì)胞產(chǎn)生的,，它激活TME中的成纖維細(xì)胞,，它們相互分泌負(fù)載IL-6的細(xì)胞外囊泡(EV)，從而驅(qū)動癌癥進(jìn)展,、耐藥性和轉(zhuǎn)移,。由于活性氧(ROS)的產(chǎn)生和經(jīng)典/非經(jīng)典TGFβ信號通路的激活，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)釋放的EV貨物被修飾,。EV相關(guān)的IL-6作為基質(zhì)腫瘤信使發(fā)揮作用,，激活腫瘤細(xì)胞中的JAK/STAT3和TGFβ信號通路并促進(jìn)促攻擊行為。 
轉(zhuǎn)移導(dǎo)致大多數(shù)實體瘤癌患者死亡,，包括癌癥死亡的主要原因肺癌,、和黑色素瘤，其中轉(zhuǎn)移性疾病患者的5年生存率<15%,。作為老齡化問題,，轉(zhuǎn)移是60-79歲人群的頭號死因，是指導(dǎo)干預(yù)措施以提高癌癥存活率和延長整體壽命的直接途徑,。為此,，許多研究工作繼續(xù)集中在癌細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)轉(zhuǎn)移過程的突變、表觀遺傳和代謝組學(xué)變化,。在這個領(lǐng)域,，研究發(fā)現(xiàn)甲基丙二酸(MMA)是丙酸鹽代謝的副產(chǎn)品，它在老年人的血清中增加,，并有助于腫瘤細(xì)胞獲得攻擊性特性,，從而揭示了老年與陰性癌癥結(jié)果之間聯(lián)系的系統(tǒng)性原因。除了循環(huán)MMA的年齡依賴性增加外,，還證明了腫瘤細(xì)胞失調(diào)丙酸代謝以增加局部MMA積累,，以自分泌方式推動癌癥進(jìn)展,。考慮到MMA在衰老的身體和局部通過腫瘤產(chǎn)生增加,，下一個問題是這些局部高濃度的MMA如何以旁分泌方式發(fā)揮作用。腫瘤微環(huán)境(TME)對轉(zhuǎn)移進(jìn)展的影響與該途徑密不可分,。在異質(zhì)和動態(tài)的TME網(wǎng)絡(luò)中,，激素、酶,、生長因子,、細(xì)胞因子和代謝物等分泌因子的交換都促進(jìn)了腫瘤和基質(zhì)之間的協(xié)同致瘤和轉(zhuǎn)移過程。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)是形成有利于癌癥進(jìn)展的TME的關(guān)鍵參與者,。除了細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積和重塑外,，CAF還分泌影響腫瘤細(xì)胞以及其他基質(zhì)成分的行為和功能的細(xì)胞因子、生長因子和代謝物,。這些分泌分子的濃度,、組合和功效可以通過它們通過細(xì)胞外囊泡(EV)的傳遞來具體調(diào)節(jié),，盡管控制這些參數(shù)的機(jī)制尚不完全清楚。在腫瘤細(xì)胞中,，CAF分泌的信使通過多種潛在過程影響腫瘤生長,、轉(zhuǎn)移和耐藥性，包括抑制細(xì)胞凋亡途徑,、誘導(dǎo)干性程序或上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),。上皮樣腫瘤細(xì)胞通過EMT獲得的許多特征增強(qiáng)了其周圍ECM的成功重塑，支持通過組織的侵襲,，并促進(jìn)通過內(nèi)皮屏障進(jìn)入血流,。這得到了組織病理學(xué)研究的支持，這些研究表明腫瘤侵襲性前沿的細(xì)胞表現(xiàn)出EMT表型,。
MMA激活成纖維細(xì)胞并誘導(dǎo)其與EV相關(guān)的IL-6分泌,，從而驅(qū)動腫瘤細(xì)胞中的轉(zhuǎn)移性重編程。該研究表明MMA在TME中隨著年齡的增長和腫瘤的產(chǎn)生而增加,，激活基質(zhì)成纖維細(xì)胞生成CAF并誘導(dǎo)分泌表型,。反過來，由MMA誘導(dǎo)的CAF分泌的EV含有IL-6和其他因子,，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中的EMT,，促進(jìn)獲得包括耐藥性和增加的轉(zhuǎn)移形成在內(nèi)的侵襲性特征。該研究結(jié)果定義了MMA在CAF激活以驅(qū)動轉(zhuǎn)移重編程中的作用,，揭示了在衰老,、腫瘤微環(huán)境和轉(zhuǎn)移的關(guān)系中靶向MMA的潛在治療途徑。Li
Z, Low V, Luga V, Sun J, Earlie E, Parang B, Shobana Ganesh K, Cho S, Endress
J, Schild T, Hu M, Lyden D, Jin W, Guo C, Dephoure N, Cantley LC, Laughney AM,
Blenis J. Tumor-produced and aging-associated oncometabolite methylmalonic acid
promotes cancer-associated fibroblast activation to drive metastatic
progression. Nat Commun. 2022 Oct 20;13(1):6239. doi:
10.1038/s41467-022-33862-0. PMID: 36266345; PMCID: PMC9584945.
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