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編譯：微科盟勝寒,，編輯：微科盟Tracy、江舜堯,。
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代謝轉(zhuǎn)化是癌癥的標(biāo)志,，是癌癥治療的關(guān)鍵靶點,，而癌癥的代謝和行為受細(xì)胞內(nèi)在因素以及腫瘤微環(huán)境(TME)中代謝物的調(diào)節(jié),。TME中的代謝位是由四層調(diào)控形成的:(1)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在代謝,，(2)癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞之間的相互作用,，(3)腫瘤的位置和異質(zhì)性，以及(4)全身代謝穩(wěn)態(tài),。在本篇文章中,，作者定義了這些代謝調(diào)節(jié)模式，并回顧了不同的細(xì)胞類型如何促進(jìn)TME的代謝產(chǎn)物組成,。最后,，作者將這些見解聯(lián)系起來，以了解這些調(diào)控方式如何提供獨特的治療潛力來調(diào)節(jié)TME中所有細(xì)胞的代謝譜和功能,。
原名：Metabolites and the tumour microenvironment: from cellular mechanisms to systemic metabolism譯名：代謝產(chǎn)物與腫瘤微環(huán)境:從細(xì)胞機(jī)制到整體代謝
通訊作者單位：哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤細(xì)胞的代謝重組對于癌癥的起始,、增殖和進(jìn)展是至關(guān)重要的，腫瘤細(xì)胞重塑代謝物產(chǎn)生分子產(chǎn)物如輔因子和結(jié)構(gòu)單元,。Otto Warburg的早期研究是基于以下觀察結(jié)果的：即使在有氧的情況下,，腫瘤也會消耗葡萄糖并分泌乳酸，Warburg將此現(xiàn)象歸因于氧化代謝不良,。隨后的研究表明,，呼吸是腫瘤生長所必需的，并且極大地促進(jìn)了對這些觀察結(jié)果的分子基礎(chǔ)的理解,。之前,，細(xì)胞內(nèi)在因素，如基因組景觀和細(xì)胞信號,，被認(rèn)為是癌癥細(xì)胞代謝,、增殖和生存的關(guān)鍵驅(qū)動因素；然而,，新興的研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了TME形成的獨特生態(tài)位在形成個體腫瘤的代謝環(huán)境中的顯著作用,，然而TME對代謝組成有具體發(fā)揮的作用還沒有被充分闡明。TME,，腫瘤周圍的直接生態(tài)位,，是在一個獨特的代謝環(huán)境中由各種類型的細(xì)胞組成的。血管提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),，負(fù)責(zé)清除廢物,；而基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞通過分泌信號分子和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分來調(diào)節(jié)腫瘤的生長。由于癌細(xì)胞的高代謝活性,、血液功能失調(diào)和炎癥反應(yīng)的增加,，所以TME的生理特性不受控制。事實上,，腫瘤生態(tài)位被描述為缺氧,、酸性和營養(yǎng)缺乏，并以電解質(zhì)失衡和氧化應(yīng)激升高為特征。由于代謝物以及免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的命運是癌癥發(fā)生的主要決定因素,，所以調(diào)節(jié)局部代謝物可用性是影響腫瘤進(jìn)展的一個新方面,；此外，科研人員目前才剛剛開始研究TME中代謝產(chǎn)物水平的改變是如何影響癌癥代謝和行為的,。在這篇綜述中,，作者將重點關(guān)注可能有助于TME代謝生態(tài)位的四種調(diào)節(jié)模式(圖1):(1)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在代謝，(2)細(xì)胞類型之間的競爭和交流,，(3)腫瘤的位置和異質(zhì)性,，以及(4)全身代謝穩(wěn)態(tài)；文中還討論了這些發(fā)現(xiàn)對改善治療的潛力,。了解代謝如何影響,，以及如何受到TME中復(fù)雜的細(xì)胞相互作用的影響，可以使我們對控制癌癥的機(jī)制有更深入的了解,，并可能發(fā)現(xiàn)改善患者健康的新機(jī)會,。
圖1 影響TME代謝產(chǎn)物組成的代謝波動和生態(tài)位的示意圖
TME的代謝產(chǎn)物組成是由不同程度的調(diào)控決定的。局部營養(yǎng)可用性主要由腫瘤細(xì)胞代謝和通過腫瘤細(xì)胞,、浸潤免疫細(xì)胞和支持基質(zhì)細(xì)胞的代謝交流來確定,。所有這些類型的細(xì)胞通過代謝產(chǎn)物的消耗和分泌改變TME。然而,，代謝微環(huán)境也是由腫瘤的解剖位置決定的,。由于組織結(jié)構(gòu)、功能的不同,，在不同器官甚至局部下器官和腫瘤部位可以發(fā)現(xiàn)代謝物的異質(zhì)性,。最后，代謝物可用性的差異也可能來自于系統(tǒng)代謝的變化,，如飲食干預(yù),、代謝器官功能或代謝綜合征。因為所有這些水平都導(dǎo)致了TME的異質(zhì)性,，它們都具有特定的治療潛力,。
即使在動態(tài)條件下，癌細(xì)胞也會調(diào)整燃料的利用以支持其對細(xì)胞功能,，增殖和存活的需求,。實際上，代謝重編程是癌癥的標(biāo)志,，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種代謝酶是用于癌癥治療的有價值的藥物靶標(biāo),，然而，它們尚未鑒定出統(tǒng)一的腫瘤特異性代謝特征,；不同的腫瘤表現(xiàn)出截然不同的代謝程序,，對靶向不同腫瘤類型的代謝提出了挑戰(zhàn),。哪些特征會導(dǎo)致新陳代謝使用方式的不同？盡管存在一些共同的特點,，但癌細(xì)胞似乎是高度適應(yīng)性的,，而局部代謝物水平又是如何決定腫瘤生長?本節(jié)將涉及這些問題，并描述TME對腫瘤細(xì)胞代謝的影響,。腫瘤細(xì)胞必須適應(yīng)其代謝以滿足對能量,、生物質(zhì)前體和輔助因子增加的需求,。增強(qiáng)有氧糖酵解,，也被稱為Warburg效應(yīng)，已成為維持癌癥進(jìn)展的最明顯,、最廣泛的代謝適應(yīng),。事實上，大多數(shù)腫瘤的特征是葡萄糖消耗和乳酸分泌的大量增加,，正如腫瘤正電子發(fā)射斷層掃描成像的廣泛應(yīng)用所證明的那樣,。有氧糖酵解使癌細(xì)胞，即使在有氧的情況下,，也能通過乳酸脫氫酶的活性,，將大量葡萄糖衍生的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。高水平的乳酸分泌可使維持糖酵解所需的NAD+再生,。在大多數(shù)體細(xì)胞中,，丙酮酸主要通過丙酮酸脫氫酶和丙酮酸羧化酶轉(zhuǎn)化為線粒體乙酰輔酶A或草酰乙酸。這些代謝物在氧化磷酸化(OXPHOS)過程中被氧化為CO2,，伴隨著氧氣消耗和NADH和FADH2的產(chǎn)生,，這兩種物質(zhì)被電子傳遞鏈用來產(chǎn)生ATP，因此,，有氧糖酵解是一種比線粒體ATP生成效率低的能量生成過程:糖酵解合成2個ATP分子,，OXPHOS合成36個ATP分子。最后,，糖酵解被用來產(chǎn)生大量的生物分子用于生物質(zhì)生產(chǎn),，在腫瘤中，糖酵解中間體被轉(zhuǎn)移產(chǎn)生前體,，用于合成代謝分子和控制細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的分子的生物合成,，例如，從葡萄糖中合成絲氨酸,，在磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)的催化下,，即使絲氨酸可用性很低，也能維持蛋白質(zhì),、血紅素和核苷酸的生物合成,；此外，PHGDH活性導(dǎo)致谷氨酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，從而補(bǔ)充三羧酸(TCA)循環(huán),，并允許丙酮酸衍生的乙酰輔酶A用于脂肪酸合成,。此外，糖酵解中間體葡萄糖-6-磷酸被側(cè)移到戊糖磷酸途徑中,，以NADPH的形式產(chǎn)生核苷酸和還原性,，而NADPH反過來又用于脂質(zhì)合成和氧化還原平衡的調(diào)節(jié)。綜上所述,，這些研究表明腫瘤細(xì)胞在TME內(nèi)直接利用葡萄糖代謝,。在代謝產(chǎn)物組成不同的環(huán)境中，癌細(xì)胞重新規(guī)劃新陳代謝的能力尤為重要,。對小鼠和人類的研究都發(fā)現(xiàn),，乳酸可被癌細(xì)胞回收，并通過促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的線粒體代謝促進(jìn)增殖(圖2),。因此,，這種表型是否延伸到其他類型的腫瘤細(xì)胞，以及乳酸回收是否依賴于生化成分是值得進(jìn)一步研究的,。
圖2 腫瘤代謝影響TME的代謝物組成,，并受到TME的影響
腫瘤細(xì)胞已被證明能夠適應(yīng)TME并利用局部代謝物成分來維持腫瘤的生長、增殖和存活,。除了充分研究過的Warburg效應(yīng),，腫瘤細(xì)胞還可以回收廢物，如氨和乳酸,，從而維持代謝物的產(chǎn)生,。此外，在體內(nèi),，低水平的胱氨酸降低了逆向轉(zhuǎn)運蛋白xCT/SLC7A11的活性,，從而導(dǎo)致谷氨酸外流。細(xì)胞內(nèi)高的谷氨酸庫限制了谷氨酰胺分解代謝,。最后,，血漿中高尿酸水平抑制UMP合成酶(UMPS)活性和嘧啶合成。PDH,，丙酮酸脫氫酶,；GDH，谷氨酸脫氫酶,；CPS1,，氨基甲酰磷酸合成酶-1；OMP,，奧洛替丁單磷酸鹽,；4F2hc,，4F2細(xì)胞表面抗原重鏈。腫瘤除了葡萄糖和乳酸外,，還需要大量的燃料,，如脂肪酸、氨基酸和蛋白質(zhì),，其中,，谷氨酰胺在癌癥中的研究尤其廣泛。谷氨酰胺由谷氨酰胺酶(GLS)在谷氨酰胺分解過程中轉(zhuǎn)化為谷氨酸和氨,，谷氨酸在支持生物量生產(chǎn),、促進(jìn)氧化還原穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)信號通路方面具有重要作用，例如,，谷氨酸可以用于許多癌癥中產(chǎn)生天冬氨酸,，這使得電子傳遞鏈嚴(yán)重失調(diào)的癌細(xì)胞得以增殖,，但是天冬氨酸在腫瘤中的作用是有限的,，它的缺乏會損害蛋白質(zhì)和核苷酸的合成，因此,，天冬氨酸可用性可以作為靶向治療,。谷氨酰胺分解還產(chǎn)生代謝副產(chǎn)物氨，研究者對它的研究相對較少,，但它正在成為一種重要的代謝物,。根據(jù)乳酸研究的發(fā)現(xiàn)，高水平的氨在TME內(nèi)積累,，并已顯示通過谷氨酸脫氫酶的再循環(huán)支持雌激素受體陽性乳腺癌的氨基酸產(chǎn)生,，從而產(chǎn)生谷氨酸和下游氨基酸(圖2)；在KRAS/LKB1肺癌中氨甲酰磷酸合成酶-1也可以利用氨,，從而維持嘧啶庫和DNA合成45(圖2),，因此，氨可以通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長,?？傊@些研究表明,，癌細(xì)胞在本質(zhì)上重新布線燃料利用,，從而發(fā)展代謝靈活性，以滿足其能量和生物量的需求,。因為腫瘤的生長和生存非常依賴于代謝物,，所以它們進(jìn)化出了一種機(jī)制來適應(yīng)環(huán)境中營養(yǎng)成分的變化。這種癌細(xì)胞對TME的快速代謝適應(yīng)突出了在適當(dāng)?shù)暮蜕頎I養(yǎng)背景下研究腫瘤生物學(xué)的重要性,。因此,，一些研究集中于了解主要碳源(如葡萄糖和谷氨酰胺)的水平如何影響代謝重編程,，并最終影響癌癥的增殖和生存。在這方面,，二甲雙胍在低糖條件下治療癌細(xì)胞,，是通過降低體內(nèi)和體外ATP水平來促進(jìn)癌細(xì)胞死亡的；此外,，高葡萄糖濃度已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)掩蓋了線粒體活性和對OXPHOS抑制劑(如雙胍類)的敏感性,；RAS驅(qū)動的NSCLC在體外高谷氨酰胺條件下通過谷氨酰胺分解維持OXPHOS，而同樣的細(xì)胞在體內(nèi)通過葡萄糖依賴的丙酮酸脫氫酶和PC活性促進(jìn)線粒體代謝,；此外,，盡管谷氨酰胺酶抑制已被確定為一種可行的治療方法來阻止培養(yǎng)細(xì)胞的增殖，但大多數(shù)抑制劑尚未被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)癌癥模型中提供治療益處,，谷氨酰胺成癮已被證明依賴于局部的胱氨酸水平,。由于反向轉(zhuǎn)運蛋白xCT/SLC7A11介導(dǎo)谷氨酸和胱氨酸穿過質(zhì)膜的運輸，胱氨酸影響谷氨酸分泌和谷氨酰胺分解代謝,，體內(nèi)低水平的胱氨酸又使癌細(xì)胞對谷氨酰胺的依賴性降低(圖2),。這些變化可能對體內(nèi)腫瘤的生存和增殖有影響，因為低谷氨酰胺條件可能損害DNA損傷后的癌細(xì)胞生存,?？偟膩碚f，這些研究表明,，細(xì)胞培養(yǎng)條件的調(diào)節(jié)極大地影響了細(xì)胞特性,，并概括了與動物模型觀察結(jié)果一致的代謝依賴性。根據(jù)這些觀察,，類血漿培養(yǎng)基的發(fā)展導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了與體內(nèi)有關(guān)的意想不到的碳和氮源,，例如，標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中通常不存在的高濃度尿酸會抑制UMP合酶和嘧啶的合成,，從而使癌細(xì)胞對化學(xué)治療劑5-fluorouracil更加敏感（圖2）,，而標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中的超生理性丙酮酸和精氨酸水平可穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子1-α依賴性轉(zhuǎn)錄程序，并逆轉(zhuǎn)由精氨酸琥珀酸裂合酶催化的尿素循環(huán)反應(yīng),。值得注意的是,，這些細(xì)胞過程在生理營養(yǎng)條件下培養(yǎng)的細(xì)胞中沒有重現(xiàn)?？傊?，這些研究表明，生理代謝物水平可以確定新的漏洞,，而使用標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基很難發(fā)現(xiàn)這些漏洞,。除調(diào)節(jié)代謝物水平外，細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)還可用于概括體內(nèi)重要的獨特而獨特的癌細(xì)胞細(xì)胞表型,。盡管許多見解基于二維（2D）單層細(xì)胞培養(yǎng),，但一些研究表明,，三維（3D）類器官培養(yǎng)物具有生理相關(guān)性：2D培養(yǎng)物促進(jìn)增殖，而3D培養(yǎng)物中的細(xì)胞顯示遷移和侵襲表型,；而且,，使用3D培養(yǎng)系統(tǒng)已將脯氨酸和丙酮酸確定為肺轉(zhuǎn)移所必需的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物；最后,，將3D有機(jī)型培養(yǎng)系統(tǒng)用作測量增生和靜止上皮細(xì)胞之間代謝差異的模型,，增殖細(xì)胞使用谷氨酸產(chǎn)生不需要的氨基酸，而靜止細(xì)胞則上調(diào)谷氨酸脫氫酶的表達(dá),。值得注意的是,，癌癥表型的完全概括也需要生理代謝物水平，例如,，與非生理條件相比,，在生理條件下培養(yǎng)的乳腺癌球體可以更好地概括乳腺腫瘤的代謝特征。總之,，腫瘤表型由局部環(huán)境的代謝產(chǎn)物組成,。能夠概括生理代謝物條件的新型培養(yǎng)系統(tǒng)以及定量體內(nèi)細(xì)胞代謝的新型方法，是研究代謝對TME適應(yīng)性的關(guān)鍵,。TME既有癌細(xì)胞,，也有非癌細(xì)胞,，它們都可能受到局部代謝產(chǎn)物的影響,。在這個生態(tài)位內(nèi)多種細(xì)胞類型的接近引發(fā)了一個問題:附近非癌細(xì)胞的代謝如何影響癌細(xì)胞在TME中的代謝和生長?本節(jié)描述了TME對癌細(xì)胞和周圍免疫細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞之間交叉的影響。TME包括一個復(fù)雜的免疫細(xì)胞環(huán)境,，包括先天免疫應(yīng)答細(xì)胞(如自然殺傷(NK)細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)和參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細(xì)胞(如CD8+和CD4+ T細(xì)胞)。而NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞被歸類為細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞,，CD4+ T細(xì)胞支持(例如,，1型和17型輔助T細(xì)胞(分別為TH1和TH17細(xì)胞))或抑制(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞))其他免疫細(xì)胞的活性，包括CD8+ T細(xì)胞,。細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞在識別腫瘤相關(guān)抗原后,，通過特異性殺傷腫瘤細(xì)胞提供了對腫瘤進(jìn)展的自然防御，因此,，研究人員現(xiàn)在的目標(biāo)是利用T細(xì)胞通過增強(qiáng)過繼轉(zhuǎn)移T細(xì)胞的反應(yīng)來治療癌癥,。在過去的十年中，代謝途徑已經(jīng)成為決定T細(xì)胞命運,，功能和分化的調(diào)節(jié)劑,。當(dāng)T細(xì)胞與抗原相互作用并通過T細(xì)胞受體（TCR）誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)時，會引發(fā)一系列級聯(lián)事件,，從而觸發(fā)快速的代謝重塑,，而這些新陳代謝可以直接改變免疫細(xì)胞的命運和功能,，因此，將代謝途徑和對代謝物可利用性的響應(yīng)作為調(diào)節(jié)手段,，可能對T細(xì)胞活性產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響,。由于T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都依賴于代謝，因此確定免疫細(xì)胞和癌癥的代謝之間的相似性和差異對于辨別TME中潛在的代謝串?dāng)_或競爭很重要,。這種機(jī)制的見解可能揭示了在最大程度提高抗腫瘤免疫力的同時抑制腫瘤生長的新策略,。2.2 T細(xì)胞和癌細(xì)胞在TME內(nèi)爭奪葡萄糖高度增殖的活化T細(xì)胞和癌細(xì)胞都嚴(yán)重依賴葡萄糖代謝，由于某些糖酵解性腫瘤的CD8 +T細(xì)胞浸潤和增殖非常低,，因此限制TME中葡萄糖的可用性會引起細(xì)胞競爭,。糖酵解通過維持干擾素γ（IFNγ）的產(chǎn)生，在促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞（Teff細(xì)胞）功能方面也很重要,。從機(jī)理上講,，糖酵解酶3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）結(jié)合細(xì)胞因子信使RNA的3'非翻譯區(qū)中的富AU區(qū)域，并降低其蛋白質(zhì)翻譯,；但是,，另一項研究證明了乳酸脫氫酶A可以維持高水平的乙酰輔酶A，進(jìn)而調(diào)節(jié)Ifng基因的組蛋白乙?；娃D(zhuǎn)錄,，而與其3'非翻譯區(qū)無關(guān)。除了GAPDH,，低水平的葡萄糖還通過調(diào)節(jié)哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）損害T細(xì)胞功能,。mTOR活性降低和核糖體蛋白S6激酶beta-1（p70S6K）的磷酸化在CD8 + T細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄水平上降低了IFNγ。葡萄糖剝奪不僅抑制T細(xì)胞增殖和功能,，而且調(diào)節(jié)T細(xì)胞命運,，例如，CD4 + T細(xì)胞使用葡萄糖來維持糖酵解中間體磷酸烯醇丙酮酸的產(chǎn)生,，該產(chǎn)物可恢復(fù)轉(zhuǎn)錄因子NFAT的信號傳導(dǎo)并支持抗腫瘤反應(yīng),。最后，除葡萄糖限制外,，通過抑制增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,，糖酵解產(chǎn)物乳酸的積累對Teff細(xì)胞功能和抗腫瘤反應(yīng)也有害（圖3）；此外,，乳酸鹽在B16黑色素瘤腫瘤中的蓄積在體外和體內(nèi)強(qiáng)烈損害CD8 +T細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤和活性,。
圖3 TME中腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞之間的代謝交叉
TME的代謝產(chǎn)物組成是由基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞形成的，與腫瘤細(xì)胞相比,，每一種細(xì)胞都有獨特的代謝特征,、依賴性和脆弱性。在TME中,，T細(xì)胞(藍(lán)色),，巨噬細(xì)胞(紅色)和基質(zhì)細(xì)胞(綠色)與腫瘤細(xì)胞(淺藍(lán)色)的代謝相互作用被描繪出來,。黃色箭頭表示上調(diào)。VEGF,，血管內(nèi)皮生長因子,；LDHA，乳酸脫氫酶A,；醋酸,，乙酰基,；ACSS2,，酰基輔酶A合成酶短鏈家族成員2,；阿爾,，芳基羥基碳受體。盡管葡萄糖和乳酸水平很重要,，但T細(xì)胞似乎表現(xiàn)出一定程度的代謝靈活性,。在葡萄糖水平低的TME中，CD8 + T細(xì)胞上調(diào)脂肪酸分解代謝,，從而為保持其效應(yīng)子功能提供能量,。重要的是，研究人員已發(fā)現(xiàn)通過使用過氧化物酶體增殖物激活的受體激動劑來進(jìn)行脂肪酸分解代謝的藥理學(xué)活化作用,，可在這種不利的環(huán)境中增強(qiáng)T細(xì)胞功能,，并與免疫療法協(xié)同作用，從而延遲腫瘤的生長,；此外,，乙酸鹽可以通過依賴于乙酰輔酶A合成酶的方式促進(jìn)組蛋白乙酰化和染色質(zhì)可及性來拯救葡萄糖限制性T細(xì)胞中的IFNγ產(chǎn)生（圖3）,。因此，這些研究表明,，代謝靶標(biāo)可用于在代謝不利的環(huán)境中拯救T細(xì)胞功能,。2.3 T細(xì)胞和癌細(xì)胞在TME內(nèi)競爭氨基酸除葡萄糖作用外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了氨基酸可驅(qū)動和促進(jìn)T細(xì)胞功能和分化,，例如,，需要谷氨酰胺攝取和分解代謝來維持T細(xì)胞活化，并通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)α-酮戊二酸水平來調(diào)節(jié)CD4 + T細(xì)胞向TH1或Treg表型的分化,。有趣的是,，盡管GLS缺乏會損害T細(xì)胞活化和TH17分化，但同時會增強(qiáng)TH1和CD8 + Teff細(xì)胞的功能,。此外,，研究者對體內(nèi)黑色素瘤模型中活化T細(xì)胞的動態(tài)蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),，L-精氨酸是一種關(guān)鍵的代謝物，可誘導(dǎo)OXPHOS,，促進(jìn)T細(xì)胞生存,，并產(chǎn)生具有強(qiáng)抗腫瘤活性的中央記憶樣T細(xì)胞(圖3)。最后,，追蹤研究發(fā)現(xiàn)蛋氨酸代謝為維持TH17細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生所需的表觀遺傳適應(yīng)提供了動力,。因此，氨基酸可用性對免疫細(xì)胞命運和功能的特定影響表明,，通過控制氨基酸水平可以在TME中進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),。確實，如前一部分中對葡萄糖所述,，精氨酸的攝取和分解代謝主要發(fā)生在實體腫瘤（例如黑素瘤和卵巢癌）細(xì)胞,，隨后相鄰的免疫細(xì)胞進(jìn)行相互競爭。這種競爭的平衡與氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白和代謝酶的表達(dá)和活性有關(guān),，氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白和代謝酶是代謝物吸收和轉(zhuǎn)化的限速因子,，例如，在白血病中,，抗原激活的T細(xì)胞上調(diào)了Scl7a5轉(zhuǎn)運蛋白,，該轉(zhuǎn)運蛋白可同時攜帶mTOR激活的蛋氨酸和亮氨酸（圖3）。確實,，這些營養(yǎng)素的缺乏和轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)受限都嚴(yán)重?fù)p害了CD4 +和CD8 + T細(xì)胞的活性,。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤,，包括黑色素瘤,、胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)和卵巢癌，都表現(xiàn)出吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)的高表達(dá),，而這種酶對色氨酸的分解代謝很重要,。IDO活性可以促進(jìn)TME對色氨酸的攝取，并產(chǎn)生一種色氨酸進(jìn)口的抑制劑——kynurenine,。因此,，色氨酸的缺乏和kynurenine的積累都可以抑制T細(xì)胞的激活并促進(jìn)Treg表型(圖3)。在幾種腫瘤模型中癌細(xì)胞似乎比免疫細(xì)胞更具競爭力,，它可以通過調(diào)節(jié)氨基酸分解代謝增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能,。有趣的是，最近的一項研究確實描述了在MC38結(jié)腸癌模型中,，谷氨酰胺分解代謝的藥理調(diào)節(jié)對T細(xì)胞和癌細(xì)胞行為的影響,。在本研究中，研究者使用谷氨酰胺拮抗劑6-重氮-5-氧- l -去亮氨酸抑制谷氨酰胺代謝，阻斷了腫瘤細(xì)胞的糖酵解和氧化代謝,，但促使Teff細(xì)胞從谷氨酰胺驅(qū)動的氧化代謝向葡萄糖驅(qū)動的氧化代謝轉(zhuǎn)變,。由于此反應(yīng)能夠增強(qiáng)Teff細(xì)胞的殺傷力，因此研究者發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺分解代謝的調(diào)節(jié)可改變平衡,，而有利于TME中的T細(xì)胞功能,。總之，TME中的代謝物限制和組成為抗腫瘤免疫力提供了額外的機(jī)會,，這可能會隨腫瘤類型而變化,，并且必須克服長期的TCR信號傳導(dǎo)，這最終會導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭,。因此,，基于臨床相關(guān)小鼠模型，T細(xì)胞工程學(xué)和單細(xì)胞分析的未來研究對于克服這些局限性并幫助闡明改善免疫療法策略的機(jī)制至關(guān)重要,。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)具有獨特的表型,，而M1巨噬細(xì)胞具有促炎(抗腫瘤)功能，M2巨噬細(xì)胞具有抗炎(原瘤)功能,。這兩種狀態(tài)的特征是不同的標(biāo)記和基因表達(dá),。研究表明，TAMs向M1或M2表型的極化是由環(huán)境因素驅(qū)動的,，如細(xì)胞因子,、趨化因子和其他由鄰近細(xì)胞分泌的可溶性因子。TAM的極化也可以由遺傳背景決定,。而在肝星狀細(xì)胞中p53的誘導(dǎo)驅(qū)動M1極化,，p53的缺乏則誘導(dǎo)M2狀態(tài)。最后,，細(xì)胞代謝已經(jīng)被證實可以控制TAM的極化,，從而決定腫瘤前期和抗腫瘤反應(yīng)。像T細(xì)胞一樣,，TAMs與它們的鄰近細(xì)胞競爭葡萄糖,，TAMs中的糖酵解活性主要與腫瘤消退有關(guān)；因此,，GAPDH活性在人M2型TAMs中低于M1型TAMs,。此外，缺氧的TAMs升高了mTOR負(fù)調(diào)控因子REDD1的表達(dá),，從而導(dǎo)致糖酵解作用減弱。有趣的是,，在葡萄糖利用方面,，REDD1基因敲除的TAMs勝過內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤血管正常化,，削弱轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散,。相比之下，用來自PDAC細(xì)胞系的條件培養(yǎng)基培養(yǎng)人類單核細(xì)胞可促進(jìn)具有高糖酵解活性和增加轉(zhuǎn)移潛能的TAMs的形成,。糖酵解抑制了這種作用,，因此表明癌細(xì)胞形成的營養(yǎng)環(huán)境在表型和功能上影響TAM的行為。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸在信號傳遞和TAM極化中具有重要作用,，即乳酸通過穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子1-α和激活G蛋白偶聯(lián)受體132 (GPR132)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子,，從而促進(jìn)原瘤M2表型和促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移(圖3)。最近的研究表明,，乳酸直接促進(jìn)細(xì)菌攻擊的M1巨噬細(xì)胞的表觀遺傳修飾,，這種現(xiàn)象被稱為組蛋白乳糖化，誘導(dǎo)了與穩(wěn)態(tài)有關(guān)的基因的表達(dá),。由于TME中乳酸水平較高,，需要進(jìn)一步研究來闡明組蛋白乳糖化在腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的交叉中的作用。TAMs中的谷氨酰胺代謝需要α-酮戊二酸,，α-酮戊二酸促進(jìn)脂肪酸氧化和M2基因的表觀遺傳激活,；此外，谷氨酰胺合成酶(GS)的表達(dá)和活性在M2表現(xiàn)型中升高,，并在饑餓條件下尤其顯著,。抑制巨噬細(xì)胞GS活性可促進(jìn)M2表現(xiàn)型向M1表現(xiàn)型的轉(zhuǎn)換，并最終防止轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散(圖3),。有趣的是,，從原瘤表現(xiàn)型向抗腫瘤表現(xiàn)型的轉(zhuǎn)換也允許血管正常化和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的積累,。TAM表達(dá)色氨酸分解酶IDO,，該酶觸發(fā)THP-1細(xì)胞的M2極化。IDO的基因缺失促進(jìn)了M1抗腫瘤表型并增強(qiáng)了T細(xì)胞反應(yīng)（圖3）,。靶向TAM可以間接影響PDAC對化學(xué)療法的反應(yīng),，即TAM分泌嘧啶類物質(zhì)，比如脫氧胞苷,，它們在分子上抑制吉西他濱治療,，因此，調(diào)節(jié)代謝位中一種細(xì)胞類型的代謝直接或間接影響不同的細(xì)胞群,。總之,，這些研究定義了M1和M2的不同代謝特征，M2的代謝特征與癌細(xì)胞相似,，因此,，靶向特定代謝通路可能被雙重機(jī)制所利用,，通過促進(jìn)M1發(fā)揮抗腫瘤作用，直接或間接地抑制腫瘤生長,。2.5 基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞像免疫細(xì)胞一樣,，基質(zhì)細(xì)胞相互作用并調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的行為，TME中的基質(zhì)細(xì)胞有助于ECM的重構(gòu),、遷移,、侵襲和逃避免疫監(jiān)視。一些研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞代謝和局部營養(yǎng)成分在維持這些細(xì)胞過程中的重要性,。與腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞來自不同類型的細(xì)胞,，這些細(xì)胞會產(chǎn)生與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞(CAFs)、癌癥相關(guān)的脂肪細(xì)胞或癌癥相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞,，其中,，CAFs是TME中最豐富的細(xì)胞群。CAF與腫瘤細(xì)胞之間的代謝串?dāng)_通常稱為反向Warburg效應(yīng),，其中從CAF分泌的代謝產(chǎn)物被用作鄰近腫瘤細(xì)胞的燃料,。 CAF參與有氧糖酵解并分泌乳酸，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的代謝,，此外,，CAF的特征還在于谷氨酰胺合成代謝的增加。谷氨酰胺在TME中分泌,，并被癌細(xì)胞消耗,，從而使它們能夠維持核苷酸生成和OXPHOS（圖3）。值得注意的是,，在卵巢癌小鼠模型中,，研究者已發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中CAFs和GLS中GS的聯(lián)合抑制可降低腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在PDAC中,，與基質(zhì)相關(guān)的胰腺星狀細(xì)胞分泌通過自噬產(chǎn)生的丙氨酸,，當(dāng)葡萄糖受到限制時，PDAC細(xì)胞可以用作丙酮酸的替代來源,，以補(bǔ)充OHPHOS（圖3）,；另外，胰腺星狀細(xì)胞分泌溶血磷脂酰膽堿,，其支持PDAC細(xì)胞產(chǎn)生磷脂酰膽堿,，通過支持細(xì)胞膜合成和溶血磷脂酸的生產(chǎn)，磷脂酰膽堿支持PDAC的生長和遷移,。CAF還分泌天冬氨酸,，從而促進(jìn)核苷酸在多種腫瘤中的生物合成和增殖（圖3），而癌細(xì)胞分泌的谷氨酸可以促進(jìn)谷胱甘肽（GSH）的產(chǎn)生,，從而維持CAF中的氧化還原平衡和ECM重塑,。此外,，已有研究顯示卵巢癌細(xì)胞和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞消耗脂肪基質(zhì)細(xì)胞分泌的精氨酸并將其轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和一氧化氮,，其中,，瓜氨酸可增強(qiáng)脂肪基質(zhì)細(xì)胞的脂肪生成，而一氧化氮可降低氧化應(yīng)激并促進(jìn)癌細(xì)胞中的糖酵解,。CAFs不僅通過TME中代謝產(chǎn)物的局部調(diào)節(jié)影響腫瘤代謝,，而且更直接地支持腫瘤細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn),，由咖啡因衍生的外泌體可直接向胰腺癌和前列腺癌細(xì)胞提供氨基酸,、脂類和三羧酸(TCA)中間體，從而使細(xì)胞維持中心碳代謝,；此外,，基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大分子，如膠原蛋白,。在營養(yǎng)受限的條件下,，PDAC腫瘤已被證明能夠分解環(huán)境膠原蛋白并消耗脯氨酸，從而維持三羧酸循環(huán),，并通過脯氨酸脫氫酶介導(dǎo)的脯氨酸分解代謝(圖3)維持生長,。綜上所述，這些研究表明CAFs與腫瘤細(xì)胞之間的代謝交換是雙向的,。這種交換也可能被鄰近的細(xì)胞破壞:在卵巢癌中,，CAFs為癌細(xì)胞提供半胱氨酸以產(chǎn)生谷胱甘肽，從而使其對鉑類化療藥物產(chǎn)生耐藥性,。值得注意的是,，CD8+T細(xì)胞通過IFNγ的產(chǎn)生消除這種耐藥性，IFNγ通過JAK/STAT1信號通路抑制CAFs中的xCT胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運蛋白,。總之,，基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞具有緊密的代謝相互作用，這取決于TME中代謝物的缺乏,；但是,，這些代謝相互作用是否也影響免疫細(xì)胞尚不清楚。因此,，需要針對TME內(nèi)基質(zhì)細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的代謝串?dāng)_的未來研究來確定基質(zhì)細(xì)胞分泌的代謝物是否會有益于鄰近的免疫系統(tǒng),。人體器官系統(tǒng)由不同的表觀遺傳調(diào)控、基因表達(dá),、蛋白質(zhì)組和代謝組定義,，所有這些都有助于組織功能和機(jī)體健康。組織特異性代謝物組成也依賴于外在因素,、營養(yǎng)狀況和需求,，以及與循環(huán)交換代謝物的能力,。因此，考慮組織和循環(huán)代謝在TME中的作用是重要的,。不同的器官系統(tǒng)有不同的基因表達(dá),、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝譜。這種組織代謝的差異表明,，不同器官的癌癥可能有不同的代謝依賴,。對22種不同的人類腫瘤的轉(zhuǎn)錄組分析表明，代謝基因表達(dá)程序仍然更類似于起源組織,，而不是來自不同組織的其他腫瘤,。事實上，盡管癌細(xì)胞的特征是基因表達(dá)的改變,，但某些組織特異性的模式仍然存在,；此外，家族性琥珀酸脫氫酶和富馬酸水合酶等癌蛋白只在特定組織中誘發(fā)癌癥,，因此表明起源組織定義了突變外顯,；然而，腫瘤細(xì)胞的代謝可以最高效率地利用局部代謝物組成,。早期PDAC和NSCLC腫瘤的特征都是蛋白質(zhì)分解增加和分支鏈氨基酸(BCAA)的釋放,；然而，晚期NSCLC上調(diào)BCAA分解酶,，并嚴(yán)重依賴于BCAA分解代謝,，而晚期PDAC腫瘤對BCAA抑制不敏感，嚴(yán)重依賴于滲漏血管系統(tǒng)釋放的蛋白,。 比較同一來源腫瘤的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變,，組織和局部微環(huán)境對腫瘤代謝和行為的影響是最強(qiáng)的證據(jù)。盡管原發(fā)性乳腺癌依賴于谷氨酰胺過剩,，但是肺轉(zhuǎn)移利用富含丙酮酸的肺環(huán)境來增加PC活性（圖4）,。在肺環(huán)境中，這種適應(yīng)作用可促進(jìn)已建立的轉(zhuǎn)移灶的增殖,，并且對于ECM重塑以及隨后的過渡至大轉(zhuǎn)移階段至關(guān)重要,，另外，在腦轉(zhuǎn)移中也有類似的觀察,，而研究者也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤主要使用乙酸鹽代替葡萄糖和谷氨酰胺來補(bǔ)充OXPHOS,，并且它們的特征還在于通過PHGDH進(jìn)行大量的從頭絲氨酸生物合成，以應(yīng)對大腦中絲氨酸和甘氨酸的缺乏（圖 4）,。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn),，一些研究強(qiáng)調(diào)了結(jié)腸直腸癌(CR)轉(zhuǎn)移到肝臟所需的代謝重編程的作用，與原發(fā)性CR相比,，肝轉(zhuǎn)移的特點是腦型肌酸激酶(CKB)的高表達(dá),，CKB在細(xì)胞外空間釋放并產(chǎn)生磷酸肌酸,，磷酸肌酸被轉(zhuǎn)運體SLC6A8占據(jù)并用來產(chǎn)生ATP，特別是靶向CKB會損害結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的形成,，這表明這種代謝適應(yīng)對肝臟生態(tài)位是至關(guān)重要的,。此外，轉(zhuǎn)移性CR細(xì)胞上調(diào)糖異生酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1和肝臟和血細(xì)胞丙酮酸激酶PKLR,，其中,，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1支持核苷酸的合成，而PKLR支持谷胱甘肽的合成,；此外，針對這些途徑特異性地?fù)p害了CR來源的轉(zhuǎn)移,。 
圖4 器官間和腫瘤內(nèi)微環(huán)境決定了腫瘤細(xì)胞的代謝特性
左圖,，乳腺原發(fā)腫瘤依賴葡萄糖和谷氨酰胺代謝，而轉(zhuǎn)移性腫瘤使用丙酮酸(肺轉(zhuǎn)移),，絲氨酸和乙酸(腦轉(zhuǎn)移)來維持三羧酸循環(huán),。右圖，在同一個器官里,，腫瘤可以在不同的部位生長,。事實上，高灌注區(qū)域的肺癌細(xì)胞消耗葡萄糖來維持糖酵解和OXPHOS,，而弱灌注區(qū)域的癌細(xì)胞依賴其他碳源,。黃色箭頭表示上調(diào)。雖然這些研究已經(jīng)證明腫瘤細(xì)胞在代謝上適應(yīng)了體內(nèi)存在的各種不同的生態(tài)位,，但還需要進(jìn)一步的研究來確定特定腫瘤和轉(zhuǎn)移部位的代謝弱點,。雖然已知轉(zhuǎn)移和原發(fā)腫瘤之間的代謝差異與多步驟轉(zhuǎn)移級聯(lián)過程中遇到的不同細(xì)胞表型有關(guān)，但進(jìn)一步比較不同器官已建立的轉(zhuǎn)移的研究將有助于分離和更好地描述代謝性TME的具體作用,。最后,，這些研究可能會為腫瘤細(xì)胞在其最不利的環(huán)境中靶向轉(zhuǎn)移提供新的策略。在同一器官內(nèi),，腫瘤可以在不同的部位生長,，從而適應(yīng)局部環(huán)境。灌注水平,、不同的組織功能和細(xì)胞類型組成都有助于這種空間代謝異質(zhì)性,，例如，人類黑色素瘤和頭頸部癌癥的單細(xì)胞表達(dá)數(shù)據(jù)已經(jīng)確認(rèn)了糖酵解和線粒體代謝與所有細(xì)胞類型的局部氧濃度之間的強(qiáng)烈相關(guān)性,。在小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植中,，與血管的接近清楚地定義了不同的代謝位，特別是血管周圍腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出非常高的m-TOR依賴性的合成代謝和腫瘤發(fā)生增強(qiáng),。實體腫瘤本身是代謝異質(zhì)性的,。葡萄糖NSCLC患者的跟蹤研究表明,癌細(xì)胞消耗葡萄糖,，從而維持糖酵解和OXPHOS,而細(xì)胞弱灌注地區(qū)依靠其他碳源(圖4)。有趣的是,，這些代謝偏好已被發(fā)現(xiàn)獨立于致癌驅(qū)動因素,，如KRAS和EGFR，因此表明了代謝TME的主要影響,。氨基酸和碳水化合物也位于腫瘤內(nèi)的特定區(qū)域,。實際上，已有研究顯示實體瘤包含谷氨酰胺中耗盡的核心區(qū)域,，其可誘導(dǎo)高甲基化和去分化,。研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在血管不良的區(qū)域中,，氨基酸絲氨酸,，天冬酰胺和天冬氨酸被消耗掉了；而在腎癌中,，組織切片中的代謝示蹤劑研究顯示,，其在腫瘤的不同代謝區(qū)域?qū)Υx藥物具有獨特的敏感性，其中,，丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白的藥理學(xué)抑制作用已顯示出可大大降低小鼠自體腎腫瘤的腫瘤生長,。這些研究表明，即使在單個腫瘤中,，代謝物的可用性和癌癥代謝也會有很大的不同,；然而，需要更多的研究來描述區(qū)域代謝異質(zhì)性,、差異營養(yǎng)分布和灌注之間的因果關(guān)系,。考慮TME如何受到系統(tǒng)、機(jī)體代謝(由個體的整體代謝狀態(tài)和飲食等環(huán)境因素所定義)的影響是至關(guān)重要的,。與細(xì)胞代謝的知識相比,，人們對系統(tǒng)的營養(yǎng)水平如何促進(jìn)腫瘤或細(xì)胞在TME內(nèi)的代謝偏好的了解較少。新的研究表明,，飲食干預(yù)和激素信號調(diào)節(jié)都會影響局部新陳代謝,；此外，考慮個體的代謝狀態(tài)可能對精確治療很重要,。在本節(jié)中,，作者將描述膳食干預(yù)全身代謝如何影響TME內(nèi)癌變細(xì)胞和非癌變細(xì)胞的代謝產(chǎn)物組成和利用。近年來,，研究人員在癌癥進(jìn)展和治療的背景下,，研究了飲食中氨基酸組成的調(diào)節(jié)。在各種癌癥中，絲氨酸和甘氨酸的限制已被發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致絲氨酸生物合成,、OXPHOS和活性氧產(chǎn)生的增加,。有趣的是，缺乏p53的腫瘤被發(fā)現(xiàn)對這種調(diào)節(jié)特別敏感,，因為它們無法抵消與活性氧物種增加相關(guān)的氧化應(yīng)激,。因此，研究者將絲氨酸和甘氨酸限制與增加活性氧的藥物結(jié)合,，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以有效協(xié)同和減少小鼠腫瘤的生長,。值得注意的是，限制了絲氨酸/甘氨酸的飲食會導(dǎo)致循環(huán)絲氨酸水平降低50％,，而小鼠則保持健康,，但腫瘤的發(fā)生延遲。盡管限制絲氨酸/甘氨酸的飲食對腫瘤細(xì)胞有害,，但是缺乏這些營養(yǎng)物質(zhì)會強(qiáng)烈影響體內(nèi)CD8 + T細(xì)胞反應(yīng),，根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，限制絲氨酸/甘氨酸的飲食似乎對維持Treg細(xì)胞的抑制能力有益,。GSH限制絲氨酸的利用和合成，從而保留Treg細(xì)胞功能,，由于缺乏GSH的T細(xì)胞與炎性疾病有關(guān),，因此在這些條件下，絲氨酸/甘氨酸限制飲食有利于支持Treg活性,。這些研究表明了利用存在于不同癌癥部位的獨特代謝脆弱性的可能性,；同時,，由于蛋氨酸參與單碳代謝，飲食限制必需氨基酸蛋氨酸也被用于治療,。有趣的是,，在人類身上進(jìn)行的研究表明,，減少飲食中蛋氨酸水平會引起系統(tǒng)代謝的變化,，類似于在小鼠身上得到的變化,，并改變癌癥治療的治療結(jié)果,。與限制絲氨酸/甘氨酸的飲食類似,，限制蛋氨酸的飲食也會影響身體的免疫區(qū),；此外,，另一項研究將天冬酰胺的限制與抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移而不影響原發(fā)腫瘤聯(lián)系起來。最后,，全面的熱量限制不僅降低了血漿和腫瘤組織液中脂質(zhì)的可用性,，而且重塑了PDAC的脂代謝,，并抑制了酶硬脂酰輔酶a去飽和酶的活性，從而通過毒性飽和脂質(zhì)的積累來抑制PDAC的進(jìn)展。有趣的是,，飲食干預(yù)可以與更傳統(tǒng)的藥理學(xué)方法協(xié)同作用,。最近的一項研究表明，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制可誘導(dǎo)系統(tǒng)性葡萄糖胰島素反饋,，這可能重新激活腫瘤中的PI3K mTOR信號軸。因此,，通過一種旨在抑制這種反饋的生酮飲食治療，PI3K抑制劑的療效顯著提高；此外,，研究發(fā)現(xiàn)，在白血病小鼠模型中,，膳食中添加氨基酸組氨酸可以增強(qiáng)組氨酸分解代謝和對甲氨喋呤的敏感性,；最后,，飲食攝入可以與寄生在身體上的微生物群落合作,，影響代謝物的可用性,。腸道微生物組產(chǎn)生一組特定的微生物代謝物,，可以通過飲食改變，并最終影響癌細(xì)胞的代謝,；例如，膳食中的煙酰胺和煙酰胺核苷可被腸道微生物群用于促進(jìn)宿主細(xì)胞內(nèi)的NAD生物合成,，并使其對NAD磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAD-生物合成途徑中的限速酶)抑制劑產(chǎn)生耐藥性,；此外,，微生物組具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用,，顯著影響免疫治療策略。總之,，這些觀察結(jié)果表明,，系統(tǒng)代謝影響TME代謝物質(zhì)的可用性，盡管還需要進(jìn)一步的研究來確定膳食干預(yù)是否可以利用腫瘤代謝脆弱性,；此外,，這些發(fā)現(xiàn)表明了解與生理變化相關(guān)的全身代謝如何影響TME代謝的重要性，例如,，衰老或肥胖如何影響TME代謝,，而對這些條件下的異質(zhì)性和代謝交叉作用進(jìn)行剖析將是未來研究的重點。歷史上,，靶向代謝一直是開發(fā)有效的癌癥治療方法中最成功的方法之一,。正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)已成為腫瘤可視化和葡萄糖攝取成像的標(biāo)準(zhǔn)成像工具,，而抗代謝藥物治療,，如甲氨蝶呤,，是最古老的,，也是目前最有效的化療療法之一,。因此,，加深對于癌癥的代謝適應(yīng),、局部,、器官和系統(tǒng)輸入的了解有望開發(fā)新的和高度特異性的靶點,。的確，在其代謝位內(nèi)對癌癥代謝建模將有益于開發(fā)更專一的腫瘤治療方法,，并使腫瘤能夠根據(jù)代謝易感性進(jìn)行分類,；此外,，對TME共同存在的其他細(xì)胞類型的代謝反應(yīng)進(jìn)行建模,，也將使科學(xué)家能夠開發(fā)其他療法來調(diào)節(jié)支持性免疫細(xì)胞,。因此,，在本部分中，作者將描述腫瘤,，基質(zhì)和免疫細(xì)胞對局部營養(yǎng)水平的代謝適應(yīng)如何影響癌癥治療并為其提供新的機(jī)會,。脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白CD36介導(dǎo)脂肪酸代謝并促進(jìn)卵巢癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，而CD36的抑制會損害腫瘤的生長,，也會阻止M2巨噬細(xì)胞的極化,，表明使用這種轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑來治療卵巢癌具有雙重益處，但許多旨在靶向腫瘤細(xì)胞的藥物也會引起附帶損害,，從而損害免疫細(xì)胞的功能,。盡管已顯示糖酵解抑制劑會影響腫瘤細(xì)胞的生長，但它們也可消除癌細(xì)胞的免疫監(jiān)視,。 MCT1 / 2乳酸轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑（AZD3965）處于針對實體瘤和大型B細(xì)胞淋巴瘤的I期臨床試驗中,。然而，對該轉(zhuǎn)運蛋白的抑制也對T細(xì)胞增殖具有有害作用,。葉酸代謝對于將一碳單元轉(zhuǎn)移到包括核苷酸合成在內(nèi)的生物合成過程中非常重要,。值得注意的是，諸如甲氨蝶呤的抗葉酸劑被廣泛用于治療癌癥,。最近的研究表明,，CD4 +和CD8 + T細(xì)胞都需要一碳代謝才能增殖和存活，因此表明抗葉酸治療可能會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響,。有趣的是,，某些藥物似乎在阻止腫瘤生長方面與免疫療法協(xié)同作用，例如,，用PKM2激活劑治療會降低腫瘤中PD-L1的表達(dá),，因此可以與檢查點抑制劑協(xié)同作用。另外,，PFKB3抑制劑靶向抗原CTLA-4,，因此促進(jìn)了免疫反應(yīng)；同樣,，PKM2激活劑可增強(qiáng)磷酸烯醇丙酮酸向丙酮酸的轉(zhuǎn)化并減少腫瘤細(xì)胞的增殖，因此,，PFKB3抑制劑和PKM2激活劑都是抑制腫瘤生長并同時增強(qiáng)T細(xì)胞功能的有價值的候選藥物,。目前需要更多的研究來更好地確定雷帕霉素和二甲雙胍對免疫功能的影響,。雷帕霉素治療可以有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但其對免疫系統(tǒng)的影響存在爭議,。雖然這種藥物減少Teff細(xì)胞的增殖,，促進(jìn)Treg細(xì)胞的擴(kuò)張，它也增強(qiáng)了記憶T細(xì)胞的反應(yīng),，而記憶T細(xì)胞可以滲透實體腫瘤并與免疫療法協(xié)同作用,，從而實現(xiàn)抗腫瘤反應(yīng)。最后,，二甲雙胍抑制癌細(xì)胞增殖的過程可能是免疫介導(dǎo)的,，因為二甲雙胍改善了體內(nèi)T細(xì)胞的功能。治療性改變TME細(xì)胞行為的另一種方法是使用嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞,。第二代和第三代CAR - T細(xì)胞激活TCR信號和共刺激,，與環(huán)境中存在的細(xì)胞因子一起，允許功能性T細(xì)胞表型,。最近,，第四代CAR - T細(xì)胞被進(jìn)一步轉(zhuǎn)基因以應(yīng)對TME帶來的挑戰(zhàn)，例如,，CAR - T細(xì)胞表達(dá)肝素酶,，降解ECM，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤和腫瘤消退,，這些例子表明TME的代謝狀況在影響藥物敏感性方面有重要作用,。腫瘤代謝領(lǐng)域在描述細(xì)胞內(nèi)在因素對腫瘤細(xì)胞代謝活動的影響方面取得了很大進(jìn)展。本篇文章提出的觀點確定了TME內(nèi)代謝生態(tài)位的主要貢獻(xiàn)者,。有趣的是,，所有這些研究證實了細(xì)胞代謝適應(yīng)于局部代謝物的利用。更好地理解腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞之間不同的代謝依賴關(guān)系,，可以為代謝療法提供一個獨特的治療視角,。此外，科學(xué)家必須研究這些在生理相關(guān)環(huán)境下的相互作用,，并考慮個體在將代謝目標(biāo)轉(zhuǎn)化為治療時的系統(tǒng)代謝狀態(tài)的影響,。總之,，本文強(qiáng)調(diào)了更好地理解代謝生態(tài)位和細(xì)胞異質(zhì)性在決定癌細(xì)胞代謝表型中的作用的必要性,。https://pubmed.ncbi.nlm./33398194/
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