抗癌免疫療法通常靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1（PD-1）和程序性細(xì)胞配體-1（PD-L1），這些抑制劑被稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）,，已在很多癌種中顯示出臨床療效,。截至目前，多種ICIs已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤,、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等癌種,。

由于人類腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，其通常會對單一療法產(chǎn)生耐藥性,。臨床前研究表明,，更有效的抗腫瘤策略必須聚焦于多個(gè)免疫途徑，以充分激活內(nèi)源性腫瘤免疫,，并使癌癥免疫反應(yīng)不斷循環(huán),。研究者提出了4個(gè)需要靶向的免疫節(jié)點(diǎn)：消除免疫抑制，免疫原性癌細(xì)胞死亡的誘導(dǎo),，增強(qiáng)抗原提呈,，刺激免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活和存活。目前針對其中某節(jié)點(diǎn)的聯(lián)合治療正在進(jìn)行臨床研究,。

研究表明,，免疫系統(tǒng)可以矛盾地限制和促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展，這一過程被稱為腫瘤免疫編輯,，最復(fù)雜的形式是通過三個(gè)階段進(jìn)行,，即消除、平衡和逃逸（圖1）,。在消除階段,，先天免疫系統(tǒng)和主動免疫系統(tǒng)協(xié)同識別并殺死那些逃過腫瘤抑制細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制的轉(zhuǎn)化細(xì)胞。少量腫瘤克隆逃離消除階段,，進(jìn)入平衡階段,，在這個(gè)階段腫瘤凈生長是有限的，隨著時(shí)間的推移,，有可能會停滯,。然而，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性的不斷加壓,，使免疫原性降低的腫瘤亞克隆被挑選出來,，這些克隆可以逃避免疫識別和殺傷。這些免疫編輯細(xì)胞可以進(jìn)入逃逸期,，在逃逸期它們的生長不受限制,。

圖1. 腫瘤免疫編輯和免疫應(yīng)答

在免疫編輯過程中，T細(xì)胞有助于抑制腫瘤生長,，特別在平衡階段,。腫瘤特異性抗原可以來源于病毒誘導(dǎo)的腫瘤抗原或新抗原。較高TMB水平的腫瘤更可能表達(dá)T細(xì)胞可識別的免疫原性新抗原，因此這些腫瘤患者可能對ICIs應(yīng)答更為明顯,。

高TMB的癌癥包括皮膚黑色素瘤,、肺癌、尿路上皮癌等,。相比于較低TMB癌癥（包括胃腸道腫瘤,、乳腺癌和卵巢癌），這些癌癥更易對ICIs應(yīng)答,。盡管如此,，腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞也相對低TMBs的癌癥中發(fā)現(xiàn)，比如乳腺癌和胰腺癌,。這反映了包括不同個(gè)體間腫瘤表觀遺傳差異等因素可能影響新抗原的表達(dá),。有研究顯示，體細(xì)胞拷貝數(shù)變化協(xié)同TMB能更準(zhǔn)確地預(yù)測免疫應(yīng)答,；最低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與免疫評分高,、免疫編輯發(fā)生率高和腫瘤負(fù)擔(dān)低相關(guān)。

迄今為止,，癌癥免疫療法主要應(yīng)用于晚期癌癥患者,，包括相當(dāng)數(shù)量的經(jīng)過治療后復(fù)發(fā)的癌癥患者。據(jù)報(bào)道,，晚期癌癥患者的免疫功能障礙增加,，因此可能對ICIs的應(yīng)答降低。目前正在研究使用免疫療法治療早期癌癥患者,，尤其是可作為早期癌癥和原發(fā)性腫瘤手術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的一線治療,。有研究顯示,，與對照組相比,，在Ⅲ期高危黑色素瘤患者中，用CTLA-4抗體（伊匹單抗）和PD-1抗體（帕博利珠單抗）輔助治療可分別提高總生存期和無復(fù)發(fā)生存率,。

初步數(shù)據(jù)顯示,，癌癥手術(shù)前給予新輔助免疫療法的療效高于手術(shù)后給予輔助免疫療法。這些結(jié)果表明,，優(yōu)化腫瘤手術(shù)免疫治療和其他標(biāo)準(zhǔn)治療（包括化療,、放療和靶向治療）的時(shí)間安排可能進(jìn)一步提高患者的抗腫瘤反應(yīng)。

第一個(gè)直接比較新輔助治療和輔助治療的臨床研究是一個(gè)小型Ⅰ期臨床研究,，包括20例Ⅲ期黑色素瘤患者,。研究顯示，給予新輔助治療納武利尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗后再行手術(shù)治療是可行的,，并且可能優(yōu)于輔助免疫治療,；在新輔助治療組中，78%（7/9）患者的免疫激活和病理反應(yīng)增加。最近,，在高危不可切除黑色素瘤患者和可切除早期NSCLC患者中,，也發(fā)現(xiàn)新輔助治療納武利尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗顯示了出乎意料的病理完全緩解（pCR），分別為45%（10    /23）和45%（9/20）,。

1類TME腫瘤（更常見于黑色素瘤,、肺癌、胃癌和宮頸癌）,，具有較高的TMB水平和炎癥基因表達(dá),，提示可能存在持續(xù)功能性抑制的免疫應(yīng)答（圖2a）。具有高TMB水平或T細(xì)胞炎癥基因特征的腫瘤似乎對ICIs應(yīng)答更好,。在此基礎(chǔ)上,，1類TME腫瘤對PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制劑應(yīng)答更好。但是,，1類TME腫瘤可能利用免疫逃避或免疫抑制信號通路來逃避治療,。這些機(jī)制包括適應(yīng)性免疫應(yīng)答、腫瘤抗原表達(dá)缺失,、對抗生素不敏感,、代謝物和細(xì)胞因子失調(diào)這5種途徑，這些為1類TME的癌癥治療提供了潛在靶點(diǎn),。

PD-1抗體可與化療結(jié)合使用,，以克服適應(yīng)性免疫耐受。在一項(xiàng)Ⅲ期雙盲臨床研究中,，PD-1單抗和標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療（培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物）聯(lián)合相比于單獨(dú)化療,，明顯改善晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期（12個(gè)月總生存期， 69.2% vs 49.4%,；P<>

影響抗原呈遞機(jī)制的突變,，如蛋白酶體亞單位和負(fù)責(zé)MHC分子折疊和易位的蛋白質(zhì)等可能影響1類TME腫瘤。這些途徑中的某些缺陷影響適應(yīng)性免疫細(xì)胞對腫瘤抗原的識別,。

圖2. 腫瘤微環(huán)境4個(gè)模型

2類TME腫瘤的TMB含量低,，且缺乏炎癥基因的表達(dá)。具有免疫無感或免疫細(xì)胞排斥表型的腫瘤可能屬于2類TME（圖2b）,。在胰腺癌,、卵巢癌和微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）結(jié)直腸癌中很常見。2類TME腫瘤檢測不到免疫反應(yīng),，可能反映了抗原提呈和適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動效率低或不存在（圖2b）,。因此，這類腫瘤患者如果接受免疫治療,，預(yù)后可能最差,。對腫瘤抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動需要APC,，并將其提呈給具有同源T細(xì)胞受體的幼稚T細(xì)胞。因此,，2類TME腫瘤可能有與APC浸潤腫瘤組織相關(guān)的缺陷,。免疫治療如果能克服這一局限性可能會使這類患者獲益。

胰腺癌患者中,，罕見的長期生存結(jié)果與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有關(guān)：新生抗原負(fù)荷（仍遠(yuǎn)低于黑色素瘤中通常檢測到的）,，包括微生物樣結(jié)構(gòu)和CD8+T細(xì)胞浸潤是預(yù)后良好的預(yù)測因子。有趣的是,，在疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺腫瘤的患者中觀察到免疫原性新抗原的丟失,，這表明發(fā)生了免疫編輯。

3類TME腫瘤的TMB高于2類,，但低于1類腫瘤的TMB（圖2c）,，提示免疫原性新抗原可能是這些腫瘤的潛在靶點(diǎn)。3類腫瘤中沒有炎癥基因表達(dá)可能反映了腫瘤組織沒有腫瘤特異性抗原T細(xì)胞,。因此,，3類腫瘤可能對免疫療法不敏感。在尿路上皮癌和一些胰腺癌患者中觀察到這類腫瘤,。使T細(xì)胞和NK細(xì)胞進(jìn)入3類腫瘤組織并維持其功能的治療方法可能會有效驅(qū)動抗腫瘤應(yīng)答,。

在活化T細(xì)胞中，趨化因子受體CXCR3介導(dǎo)的信號通路常常介導(dǎo)其向表達(dá)趨化因子CXCL9和CXCL10的炎癥部位遷移,；因此,，腫瘤組織內(nèi)這些細(xì)胞因子的高表達(dá)與腫瘤內(nèi)T細(xì)胞密度相關(guān)。許多癌癥表達(dá)的CXCR3配體太少不足以招募T細(xì)胞,，研究顯示,，這些配體的表觀遺傳學(xué)沉默可能會限制T細(xì)胞浸潤。此外,，腫瘤細(xì)胞可以主動排除T細(xì)胞,。 

4類腫瘤TME中TMB含量低，但炎癥基因表達(dá)高（圖2d）,。雖然免疫原性新抗原的出現(xiàn)頻率低于1類或3類腫瘤,，但可能與2類腫瘤相似,。炎癥基因的存在表明,，在這類腫瘤中可能存在先天免疫細(xì)胞和T細(xì)胞激活和/或抑制免疫細(xì)胞浸潤。某些胰腺癌,、前列腺癌和BRCA突變?nèi)橄侔?，含有TIL和免疫抑制性免疫細(xì)胞群（與預(yù)后不良相關(guān)），可能屬于這類型,。這類腫瘤的PD-1/PD-L1免疫抑制機(jī)制不占主導(dǎo)地位,，但是目前對免疫治療的應(yīng)答率尚不清楚,。對4類腫瘤來說，炎性TME的存在可能有利于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移,。減弱骨髓源的抑制性細(xì)胞（MDSC）,、TAMs和Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制和/或激活效應(yīng)免疫細(xì)胞的療法可能對這類腫瘤患者有效。 

為了確定合適的聯(lián)合免疫療法,，需要進(jìn)一步確定每個(gè)癌種所使用的免疫抑制機(jī)制,。基于系統(tǒng)生物學(xué),，人們不斷加深對腫瘤生物學(xué)的了解,，以及了解微生物群對癌癥免疫監(jiān)測和免疫治療的影響。對免疫抑制途徑的進(jìn)一步了解可促進(jìn)新型療法的發(fā)展或現(xiàn)有療法的再次利用,。