表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的靶向藥物,，已經(jīng)歷經(jīng)三代，一代更比一代強(qiáng),。只是,，第三代EGFR抑制劑如奧希替尼，療效雖好,，因野生型EGFR也被抑制,，導(dǎo)致皮疹和腹瀉很常見,。

2022年9月，發(fā)表在《J Clin Oncol》的一項(xiàng)雙盲III期研究,，力證中國(guó)一款三代EGFR抑制劑阿美替尼療效好,，皮疹和腹瀉也減少,，可作為EGFR突變NSCLC的一線治療選擇,。

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變是NSCLC中最常見的致癌基因突變之一。奧希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）,，基于AURA研究證實(shí)的其臨床療效,，獲批用于治療EGFR T790M突變NSCLC患者，隨后批準(zhǔn)用于EGFR外顯子19缺失或L858R突變晚期NSCLC患者的一線治療,。

在關(guān)鍵的FLAURA研究中,，與第一代EGFR TKI治療相比，奧希替尼治療使得疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低54%,。然而,，皮疹和腹瀉與野生型EGFR抑制強(qiáng)烈相關(guān)。需要其他的第三代EGFR抑制劑,，既能為EGFR突變型NSCLC患者提供有效的一線治療,，又具有良好耐受性。

阿美替尼（Aumolertinib,，HS-10296）是一種新型,、不可逆第三代EGFR TKI。與奧希替尼相比,，阿美替尼對(duì)EGFR增敏和T790M突變均表現(xiàn)出更高的選擇性,，對(duì)野生型EGFR的抑制作用較弱。2020年3月,，基于APOLLO研究,，阿美替尼在中國(guó)獲批，用于治療EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者,。

發(fā)表在《J Clin Oncol》的該項(xiàng)研究,，評(píng)估了阿美替尼vs吉非替尼一線治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效和安全性。

在中國(guó)53個(gè)研究中心,，按1:1的比例,，將患者被隨機(jī)分配至阿美替尼（110 mg）或吉非替尼（250 mg）每日1次組中。主要終點(diǎn)指標(biāo)是研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS）,。

共納入429名未經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,。

與吉非替尼組相比，阿美替尼組PFS顯著延長(zhǎng)（風(fēng)險(xiǎn)比,，0.46,；95%CI，0.36～0.60；P＜0.001）,。阿美替尼組的中位PFS為19.3個(gè)月（95%CI,，17.8～20.8），而吉非替尼為9.9個(gè)月（95%CI,，8.3～12.6）,。

阿美替尼組和吉非替尼組的客觀緩解率和疾病控制率相似（客觀緩解率分別為73.8%和72.1%；疾病控制率分別為93.0%和96.7%）,。

阿美替尼的中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為18.1個(gè)月（95%CI,，15.2～不適用），吉非替尼的中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月（95%CI,，6.9～11.1）,。

阿美替尼組和吉非替尼組中，分別有36.4%和35.8%的患者觀察到≥3級(jí)嚴(yán)重不良事件（任何原因）,。在接受阿美替尼治療的患者中,，有23.4%和16.4%的患者出現(xiàn)皮疹和腹瀉（任何級(jí)別），在接受吉非替尼治療患者中,，有41.4%和35.8%的患者出現(xiàn)皮疹和腹瀉（任何級(jí)別）,。

因此，阿美替尼是一種耐受性良好的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑,，可作為EGFR突變NSCLC患者的一線治療選擇,。

既往，第一代EGFR抑制劑（如吉非替尼）是彌散性和復(fù)發(fā)性EGFR突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療,，直到2018年4月,，因FLAURA研究結(jié)果的出爐，美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧希替尼作為一線治療,。隨后,，2020年12月，基于ADAURA研究的結(jié)果,，奧希替尼被批準(zhǔn)用作可切除NSCLC的輔助治療,。

但逐漸觀察到，治療持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng),，其耐受性,、毒性和治療成本的重要性就越發(fā)凸顯，因此需要另一種高效且耐受性良好的藥物來使治療選擇多樣化,。

在AENEAS研究中,，與吉非替尼相比，阿美替尼的中位PFS改善了9.4個(gè)月,，從而達(dá)到了研究的主要目標(biāo),。在所有預(yù)先指定的分層因素中,，包括患者是否存在CNS轉(zhuǎn)移（HR，0.38）,，均觀察到阿美替尼有獲益,。鑒于CNS轉(zhuǎn)移仍然是該人群發(fā)病和死亡的主要原因，這些結(jié)果尤其令人鼓舞,。

研究還觀察到,，在外顯子19缺失突變患者中的療效優(yōu)于L858R突變患者，這也是第三代EGFR抑制劑的一致特征,。

阿美替尼的中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間（DoR）延長(zhǎng)了近10個(gè)月,，但在客觀緩解率（ORR）或疾病控制率（DCR）方面,，沒有觀察到顯著差異,。

對(duì)于由皮膚和胃腸上皮細(xì)胞中野生型EGFR抑制介導(dǎo)的毒性，與吉非替尼組相比,，阿美替尼組的發(fā)生率較低,。阿美替尼組皮疹和腹瀉發(fā)生率，顯著低于吉非替尼組（分別為23.4%和41.4%和16.4%和35.8%）,。這些結(jié)果表明,，臨床前數(shù)據(jù)觀察到的EGFR野生型抑制較少，包括觀察到阿美替尼的主要代謝物對(duì)于EGFR突變體的選擇性高于野生型EGFR,，與母體化合物相當(dāng),；其還與APOLLO研究中提到的毒性曲線相關(guān)。值得注意的是,，這些信息應(yīng)根據(jù)對(duì)于吉非替尼,，阿美替尼相的中位總暴露時(shí)間更長(zhǎng)（分別為254天和464天）來解釋。

血液CPK升高在阿美替尼中相對(duì)常見（34%的患者）,，但該事件的嚴(yán)重程度主要為輕度至中度,。只有7%的患者的血液CPK升高嚴(yán)重程度為≥3級(jí)。沒有患者出現(xiàn)與橫紋肌溶解癥相關(guān)的CPK升高,，并且CPK升高沒有表現(xiàn)為嚴(yán)重的不良事件,。因此，CPK升高是實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn),，很少與輕度肌肉疼痛相關(guān),。盡管CPK升高導(dǎo)致11名患者（5.1%）暫時(shí)中斷阿美替尼，6名患者（2.8%）減少劑量,，但沒有患者因CPK升高而停用阿美替尼,。

重要的是，這項(xiàng)研究?jī)H在中國(guó)進(jìn)行,。但是,，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò),、歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)和Pan-Asian Guidelines Adaptation (PAGA)中全球一致的評(píng)估和治療EGFR突變NSCLC患者的方法，支持將這些研究結(jié)果外推至其他區(qū)域的患者,。此外,，多項(xiàng)研究表明，在調(diào)整廣泛認(rèn)可的基線特征（如ECOG PS,、EGFR突變類型和性別）后,，該患者群體的結(jié)果相似。

總之,，阿美替尼是一種耐受性良好的第三代EGFR TKI,，2020年在中國(guó)獲批用于EGFR T790M突變陽性晚期NSCLC患者的二線治療，最近被批準(zhǔn)用于TKI敏感突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療,。上述研究結(jié)果表明,，使用阿美替尼作為EGFR突變NSCLC的一線治療是合理的，特別是考慮到EGFR野生型介導(dǎo)的毒性時(shí),。阿美替尼的其他研究,，用于輔助治療以及與化療聯(lián)用用于轉(zhuǎn)移性患者，也正在進(jìn)行中,。

（選題審校：胡楊  編輯：常路）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校,，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171.

AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations

https://pubmed.ncbi.nlm./35580297/