作者：張瀟瀟

EGFR突變是非小細胞肺癌的主要突變基因,，突變率約為46%,。其中，亞裔NSCLC人群EGFR基因敏感突變陽性率更高,，也就是說亞洲人使用EGFR抑制劑的有效率更高,。無論是各大指南還是國內(nèi)臨床應用中，都建議所有NSCLC患者檢測EGFR基因,，并作為靶向治療的必要條件,。

EGFR是促進哺乳動物表皮生長因子的受體，表達于人體角質(zhì)細胞,、上皮細胞,、神經(jīng)膠質(zhì)細胞,、成纖維細胞等細胞膜外表，激活后可以傳遞細胞增殖和分化的信號,。編碼EGFR的基因位于第7號染色體短臂,，當EGFR基因突變導致過表達，會促進腫瘤細胞增殖,、血管生成,、腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移及抑制腫瘤細胞凋亡。

EGFR基因由28個外顯子組成,，其中大多數(shù)突變分布在酪氨酸激酶區(qū)域的18~21號外顯子上,，包括30余種據(jù)報道與NSCLC有關的常見突變和罕見突變。EGFR基因19號外顯子缺失（Del19）與21號外顯子點突變(L858R)是最主要突變類型,，占所有EGFR突變的80%以上,。

酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通過與EGFR基因酪氨酸激酶域中的 ATP 結合位點（口袋）競爭性結合，抑制EGFR的表達,，阻斷生長信號的傳導,，從而抑制腫瘤細胞的增殖及轉(zhuǎn)移。EGFR突變中的19Del和L858R突變,，會導致酪氨酸激酶域活化,，對TKI更敏感，因此19Del和L858R突變也被稱為EGFR-TKI敏感突變,。

不同結構的TKI的結合位點有所不同,，因此藥物作用與不良反應也會有差異。

目前國內(nèi)外上市的EGFR-TKI已有三代,，今天我們?yōu)榇蠹医榻B的是第三代EGFR-TKI,，也就是我們熟悉的奧希替尼、阿美替尼,、伏美替尼,。三代TKI共同的特點是在抑制EGFR敏感突變之外，還能抑制EGFR20號外顯子上的T790M突變,，也就是50%以上的患者在應用一,、二代EGFR-TKI后會出現(xiàn)的耐藥性突變。

不難看出,，阿美替尼,、伏美替尼與奧希替尼三者的結構類似。阿美替尼與奧希替尼的差別在于吲哚環(huán)上用環(huán)丙基替代甲基,，優(yōu)化代謝產(chǎn)物,，提高藥物對EGFR野生型的選擇性，降低副反應的發(fā)生率；同時環(huán)丙基更親脂,，對血腦屏障的穿透能力更強,。

伏美替尼則將奧希替尼的甲氧基苯改為三氟乙氧基吡啶，提高藥物與代謝產(chǎn)物的活性,，增強穿透血腦屏障的能力,。

在三代藥成為指南推薦的EGFR突變患者一線治療用藥后，越來越多的患友們關注這三款三代藥,，到底哪個更好用,，該如何選擇。

事實上,，雖然奧希替尼,、阿美替尼、伏美替尼分別與一代EGFR-TKI開展了頭對頭研究,，但三款三代藥之間并不能直接進行比較,。

由于各個臨床研究的實驗條件不平行、納入人群的特征有差異,，不能只看PFS,、ORR等數(shù)據(jù)的大小得出孰優(yōu)孰劣的結論。再者,，藥物是否“好用”往往需要綜合評判,，除了控制原發(fā)灶縮小或穩(wěn)定的時間，還要考慮患者突變的位點,、藥物副作用的大小、是否能預防和治療腦轉(zhuǎn)移等,。

因此,，在這里我們列出了目前三代EGFR-TKI幾項值得參考的公開臨床研究數(shù)據(jù)，盡量為大家提供客觀的判斷依據(jù),。

目前奧希替尼,、阿美替尼、伏美替尼在國內(nèi)獲批適應癥如下：

FLAURA 研究：評估奧希替尼對比吉非替尼/厄洛替尼的標準治療方案在既往未經(jīng)治療且EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的有效性和安全性的一項隨機,、雙盲、多中心的III期臨床研究,。

FLAURA 研究結果：奧希替尼組的PFS顯著高于對照組（18.9個月vs10.2個月,，HR=0.46），無進展生存期延長8.7個月,，疾病進展或死亡風險降低54%,；

奧希替尼組中位 OS顯著高于對照組的 （38.6 個月vs31.8 個月,，HR=0.80），疾病死亡風險降低20%,，OS成熟度為58%,，具有顯著統(tǒng)計學差異；

在中國隊列中,，奧希替尼的中位OS顯著高于對照組（31.1個月vs25.7個月,，HR=0.85）。

其中,，在EGFR 19Del突變患者中,，奧希替尼組中位PFS達到21.4個月，顯著高于吉非替尼組的11.0個月,；而在EGFR L858R突變患者中,，PFS和OS的獲益并沒有這么顯著。

特點：奧希替尼作為全球最早上市的三代EGFR-TKI,，是目前研究樣本量最大,、試驗數(shù)據(jù)最多、療效證據(jù)最完整的三代藥,，也是唯一具有成熟OS數(shù)據(jù)的三代藥,。

AENEAS 研究：對比阿美替尼與吉非替尼一線治療中國EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的有效性和安全性的一項多中心、雙盲,、隨機III期臨床試驗,。

AENEAS 研究結果：阿美替尼組的中位PFS顯著高于對照組（19.3個月vs 9.9個月，HR=0.46）;

在EGFR 19Del突變患者中,，阿美替尼和吉非替尼組的中位PFS分別為20.8個月和12.3個月（HR=0.39）,；在EGFR L858R突變患者中，阿美替尼和吉非替尼組的中位PFS分別為13.4個月和8.3個月（HR=0.60）,；

特點：作為國產(chǎn)EGFR-TKI,，AENEAS 研究是首個全部在中國人群中開展的三代 EGFR-TKI 一線治療研究，阿美替尼的不良事件發(fā)生率有所降低（詳見后文）,。

FURLONG 研究：對比伏美替尼和一代 EGFR-TKI吉非替尼 一線治療 EGFR 敏感突變（19 Del 或 21 L858R）局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的療效和安全性的多中心,、隨機、雙盲對照的 III 期注冊臨床研究,。

FURLONG 研究結果：伏美替尼的中位 PFS顯著高于對照組（20.8個月vs 11.1個月,，HR=0.44）；

其中,，在EGFR 19Del突變的腦轉(zhuǎn)移患者中,，伏美替尼組的ORR接近吉非替尼組，而在EGFR 21 L858R突變的腦轉(zhuǎn)移患者中，伏美替尼組的ORR為91%,，顯著高于吉非替尼組（41%）,。

ASTRIS 研究：評估奧希替尼在EGFR T790M 陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC二線及后線治療的有效性及安全性的真實世界研究,，共納入了3015 名患者,，其中亞裔占 69%，ECOG 1～2 分占 74%,，既往 ≥ 3 線治療占 34%,。

中期分析：總人群 mPFS 達為11.1 個月，其中組織活檢 T790M 陽性的患者 mPFS 達到 12.7 個月,，中位隨訪OS為 16.2 個月,。

中國亞組共納入 1350 名患者，mPFS 為 11.7 個月,，ORR為55.7%,；T790M 陽性（組織）的 mPFS 為 13.1 個月， ORR為60.4%,；T790M 陽性（血漿中） mPFS 為 10.0 個月,。

特點：ASTRIS 研究是目前所有EGFR-TKI二線治療試驗中，中國人群樣本量最大的研究,。

APOLLO 研究：評估阿美替尼在第一/二代 EGFR-TKI 治療進展后 EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的有效性和安全性的多中心II期臨床試驗,。

中位隨訪34.5個月，mPFS 為 12.3 月,，DoR 為 12.4 個月,，ORR 為 68.9%，DCR 為 93.4%,，OS為30.2個月。

ALSC003研究：評估伏美替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性經(jīng)一/二代EGFR TKI治療后進展或初治T790M突變NSCLC患者的療效與安全性的單臂,、II期研究,。

結果：T790M陽性患者的ORR為74%，DCR為94%,，PFS為9.6個月,。

注：三代EGFR-TKI二線治療/T790M突變的研究，非頭對頭試驗,，不能直接橫向?qū)Ρ?/p>

一線FLAURA 研究顯示，基線有CNS轉(zhuǎn)移的患者分層中，奧希替尼組的PFS比對照組更長 （15.2個月 vs. 9.6個月,，HR=0.47）,；

二線ASTRIS 研究顯示，奧希替尼二線治療NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的 mPFS 為 11.0 個月,，不伴腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為 12.5個月,。

一線AENEAS 研究中，阿美替尼組基線CNS轉(zhuǎn)移的患者中位PFS相比于吉非替尼組顯著延長（15.3個月和8.2個月,，HR=0.38）,。

二線APOLLO 研究顯示，在23例可評估的腦轉(zhuǎn)移患者中,，阿美替尼ORR為60.9%,，DCR為91.3％，mPFS為11.8個月,，mDoR為12.5個月,。阿美替尼治療經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者OS達19.1個月，無腦轉(zhuǎn)移患者OS為36.4個月,。

一線FURLONG研究顯示,，在伏美替尼和吉非替尼治療組的CNS全分析集 (cFAS) 人群中，中位CNS PFS分別為20.8個月和9.8個月(HR=0.40),。

二線ALSC003研究顯示,，在23例可測量有腦轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC T790M陽性患者中，伏美替尼的CNS ORR為65.2%,，CNS疾病控制率（DCR）為91.3%,。

阿美替尼常見的不良反應為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹18.0%和瘙癢12.7%）、胃腸系統(tǒng)疾病（口腔炎8.8%和腹瀉6.7%）,、貧血（9.2%）,、眼及附屬器官病癥（8.1%）、肌肉骨骼及關節(jié)疼痛（7.4%）,、心律異常（7.1%）,、咳嗽（5.3%）和蛋白尿（5.3%）。

在阿美替尼110mg劑量水平,，導致治療終止的不良事件發(fā)生率為9.5%,，導致暫停治療的不良反應為血肌酸磷酸激酶升高（4.9%）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（1.1%）,；導致減量的不良反應（≥1%）為血肌酸磷酸激酶升高（1.1%）；1.8%（5例）的患者因不良反應而永久停藥,。

伏美替尼常見的不良反應為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹 12.3%,，瘙癢癥 5.2%）、腹瀉（6.7%）,、心電圖 QT 間期延長（13.1%）,、心律失常（8.2%）、蛋白尿（11.6%）,。

在接受伏美替尼 80 mg 劑量水平治療的患者中,， 9.7% 的患者因不良反應導致暫停治療。導致暫停治療的不良反應為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（1.5%）,、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（1.5%）,、中性粒細胞計數(shù)降低（1.5%）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（1.1%）,、高尿酸血癥（1.1%）,。2.2% 的患者因不良反應而減量，導致減量的發(fā)生率 ≥ 1% 的不良反應為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（1.1%）,、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（1.1%）,；1.9% 因不良反應而永久停藥。

特點：奧希替尼在中國人群的常見不良反應除了皮疹,、腹瀉外還有白細胞,、血小板的減少，貧血,。阿美替尼,、伏美替尼與奧希替尼相比，≥3級的不良反應發(fā)生率較對照組更低,，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生概率更低,，肝功能（轉(zhuǎn)氨酶）指標異常發(fā)生概率更高。

多項研究討論了160mg/d劑量奧希替尼后線治療EGFR Ex20ins突變的晚期NSCLC,，ORR在24%-28%，mPFS在6.8-9.6個月,，≥3級不良事件發(fā)生率為45%,，腹瀉是最常見的不良事件，發(fā)生率約為70%,。

一項研究顯示,，應用奧希替尼80mg/d出現(xiàn)CNS進展后,，增加劑量至160mg/d,，可使部分患者達到顱內(nèi)疾病控制（顱內(nèi)ORR 54%,，中位顱內(nèi)PFS為4.3個月）

在伏美替尼I期劑量遞增試驗和I-II期劑量擴展試驗中，其劑量從20 mg/d遞增至240 mg/d未觀察到劑量限制性毒性,，未獲得最大耐受劑量,，≥3級不良事件/治療相關不良事件較80 mg/d患者組未見升高； 

80mg/d劑量伏美替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中的ORR為60%,，160 mg/d劑量的伏美替尼治療腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)有效率84.6%,。

160mg/d伏美替尼在20ins突變的晚期NSCLC患者中，ORR達到60%,。

以目前的數(shù)據(jù)來看,，最早獲批用于EGFR突變陽線患者一線,、二線治療的奧希替尼，無疑是三代TKI中數(shù)據(jù)最全面,、證據(jù)最充分的,。伏美替尼在兩倍、三倍常規(guī)劑量研究中表現(xiàn)出了較高的安全性以及顯著的顱內(nèi)控制率提升,，并在EGFR罕見突變中取得了值得期待的療效,。

另外，雖然奧希替尼,、伏美替尼,、阿美替尼三者的藥物設計非常類似，臨床上的有效率也類似,，但畢竟在結構上還是有一些不同,，三者的副作用相應也有所不同?；颊吲笥言诜媚骋环N三代藥物出現(xiàn)無法耐受的副作用時,，也可以換用不同的三代藥物試試。